Sci Immunol：癌症免疫治疗的“烽火台”为何失灵？科学家揪出两大“内鬼”！

激活人体自身的

免疫

系统来攻击肿瘤是癌症治疗领域最令人振奋的突破之一，其中，STING通路曾如同一座被寄予厚望的“烽火台”，这条位于细胞内的分子通路，本是人体先天免疫系统用于感知危险的核心警报器，一旦侦测到细胞质中出现异常DNA，它便会燃起“狼烟”，通过释放I型干扰素等信号，调动杀伤性T细胞大军奔赴“战场”。理论上，只要人为点燃这座烽火台，就能让免疫系统对肿瘤发起总攻。然而现实颇为骨感：STING激动剂在动物实验中效果惊艳，却在临床试验中屡屡受挫，其疗效远不及预期。

全球科研人员对此困惑不已，究竟是哪一环出了问题？来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究人员近日在

Science Immunology

杂志上发布的研究或许给出了关键答案，文章中，他们揪出了两个长期被忽视的“内鬼”。

为了揭开STING激动剂临床失效的谜团，研究人员选用了

精准

递送STING天然配体cGAMP的病毒样颗粒（VLP）作为工具。这套系统能将cGAMP高效递送至树突状细胞内，实现靶向激活。随后，研究人员在小鼠模型中展开了一系列精妙的“故障排查”。第一个发现便推翻了领域内的传统认知：STING激动剂带来的抗肿瘤效果，竟然并不依赖经典的I型干扰素信号通路。这个结果意味着，过去的研发思路可能从一开始就瞄准了错误的“功臣”。

排除了干扰素这个“头号嫌疑犯”，真正的幕后机制开始浮出水面，研究揭示，治疗成败的关键在于树突状细胞内部一个名为“自噬”的生理过程。自噬是细胞清运垃圾、回收旧料、维持内部环境稳定的“清洁机制”。对于树突状细胞来说，自噬功能是否完好，直接决定了它们能否有效呈递抗原、激活T细胞。当树突状细胞的自噬功能存在缺陷时，即便cGAMP-VLP强行点火，也无法训练出能够游走全身、识别并清除肿瘤的CD8阳性T细胞，整个免疫应答链条在此处断裂。

更令人意想不到的是第二个发现：被激活的STING通路在自噬缺陷的情况下，会发出混乱的“求救”信号，这个信号经由趋化因子受体CXCR2，意外地招来了一大批“猪队友”—中性粒细胞。这些本应是抗击感染先锋的细胞，大量涌入肿瘤及其引流淋巴结后，不仅没有攻击

癌细胞

，反而在肿瘤微环境中启动了免疫抑制程序。它们通过释放一种名为“中性粒细胞弹性蛋白酶”的酶类，并高表达免疫检查点分子PD-L1，给前来执行任务的杀伤性T细胞戴上了“枷锁”，从根源上压制了应有的抗

肿瘤免疫

反应。换句话说，STING疗法失败的原因，并非“烽火”烧得不够旺（干扰素信号不足），而是“烽火台”内部

管理

混乱（自噬缺陷），同时又引来了“纵火犯的保镖”（抑制性中性粒细胞）。

为了验证这一发现，研究人员分别尝试了清除中性粒细胞或抑制其弹性蛋白酶活性的策略。结果显示，这些干预措施显著增强了cGAMP-VLP对肿瘤的控制效果，从反面证实了这群“猪队友”的确是限制疗效的关键负向因素。

这项研究不仅找到了STING激动剂临床转化受阻的具体原因，更在于为后续的联合治疗策略指明了清晰的方向。它提示，若要将STING激动剂的潜力真正惠及患者，单纯的“点火”远远不够，可能需要在用药前评估或修复树突状细胞的自噬功能，同时设法清除或重编程肿瘤微环境中的中性粒细胞。研究者指出，调整这些被忽视的免疫变量，才是释放STING通路治疗潜力的关键所在，对于每年全球数百万等待新疗法的癌症患者而言，这或许意味着通往成功免疫治疗道路上的一缕来之不易的曙光。（

生物谷）

参考文献：

ADRIANA LOVERRE,BAKHOS JNEID,FABIEN DELISLE, et al. A dendritic cell autophagy–neutrophil axis limits intratumoral STING immunotherapy, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adw6399