PNAS：南京医科大学潘明玉团队发现SESN1：RNA病毒免疫的“动态刹车”

RNA病毒日益被视为造成广泛跨物种传播事件的病原体。许多严重疾病突发事件与RNA病毒有关，这些病毒对人类健康产生重大影响。先天免疫系统通过模式识别受体（PRRs）充当抵御病毒感染的第一道防线，这些受体能够识别病原体相关分子模式（PAMPs），然后诱导一系列信号转导，触发I型干扰素、干扰素刺激基因（ISGs）、促炎细胞因子和其他下游基因的表达。

在RNA病毒感染后，RIG-I通过C端RNA解旋酶结构域识别病毒RNA并发生构象变化。随后，RIG-I通过其N端CARD结构域与线粒体衔接蛋白——线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，MAVS作为TRAF3和TRAF6接合的中心平台。

随后，TBK1/IKKε和TAK1-IKK激酶激活并磷酸化转录因子IRF3和NF-κB，最终转录I型干扰素和其他下游抗病毒基因。然而，先天免疫系统的失调会诱导细胞因子风暴并引发严重的炎症性疾病。

通常，尽管病毒存在于作者的生活环境中，但由于免疫稳态的存在，作者不会患炎症性疾病。当宿主暴露于高剂量病毒时，免疫稳态被打破，炎症性疾病发生。免疫稳态的确切分子机制在很大程度上是未知的。

甲型流感病毒（IAVs）是单链负义RNA病毒，可导致动物和人类的流感，是重要的人畜共患病原体，也是严重的公共卫生问题，每年引起季节性流行，对动物和人类健康构成持续威胁。自1918年以来，IAVs（H1N1、H2N2和H3N2）已导致四次流感大流行，造成高发病率和死亡率。

IAVs可通过内吞作用感染上呼吸道和下呼吸道。在IAVs感染后，病毒的PAMPs被宿主的几种PRRs识别，触发下游细胞和体液免疫应答。然而，IAVs感染后过度的免疫应答会导致细胞因子风暴，表现为过度炎症和广泛的组织损伤，甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。迄今为止，尚无有效的药理学疗法。因此，维持免疫稳态对于清除IAVs感染并同时避免细胞因子风暴至关重要。

图1.SESN1缺乏可保护小鼠免受RNA病毒感染（摘自

PNAS

）

Sestrins构成一个高度进化保守的蛋白家族，包含三个成员（SESN1、SESN2和SESN3），它们由在DNA损伤、氧化应激、饥饿和缺氧等一系列应激刺激下表达的基因编码。SESN1在人体组织中广泛表达，特别是在心脏、脑、肝脏和骨骼肌中。

与SESN2和SESN3相比，SESN1的功能意义描述较少且在很大程度上是未知的，特别是在免疫应答中。SESN1在生物学通路和病理学中的作用需要深入探索。

在本研究中，作者发现SESN1通过增强SQSTM1介导的MAVS自噬降解来调节MAVS稳定性，从而维持宿主免疫稳态。有趣的是，作者观察到SESN1的动态表达在低剂量poly(I:C)刺激或IAV PR8感染下，平衡了病毒清除中的先天免疫应答和过度免疫激活。

然而，高剂量病毒感染导致SESN1的异常表达，从而诱导过量的细胞因子产生和失调的免疫应答。SESN1的表达在重症流感患者中显著降低，并与细胞因子水平呈负相关。

SESN1的过表达有效减弱了IAV PR8感染的人原代支气管/气管上皮细胞和重症流感患者外周血单个核细胞（PBMCs）中的细胞因子产生。

总之，作者的研究揭示了SESN1通过调节MAVS蛋白稳定性来平衡先天抗病毒免疫应答的调控作用。SESN1可能是感染性疾病和炎症性疾病的潜在药物靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2621443123