Adv Sci：郑州大学周南等破译中药鹿茸再生信号！鹿茸血液外泌体重塑血管微环境加速神经修复

在外周神经损伤（PNI）中，局部血管结构遭到破坏、血‑神经屏障受损是普遍的病理特征；而有效的组织修复依赖内皮细胞（EC）充分再生，重建功能完整的血管网络。早期血管生成可为再生微环境提供神经快速修复所需的代谢底物，同时提供血管生成信号，定向引导施万细胞（SC）迁移。

本团队近期研究初步解析了外周神经再生前血管微环境（PVN）的解剖结构与促再生机制，并构建NTN1改造的EC来源外泌体（NTN1EC‑EXO），诱导PVN形成。

随着再生医学不断发展，组织特异性EC不再被视作被动的血管内壁细胞，而是器官发生、稳态维持以及疾病进程中的关键核心调控因子。不同血管床中的EC会获得独特表型，分泌一套特征性血管分泌因子，参与组织形态建成、维持机体稳态并调控组织再生。

目前对外周神经中调控血管生成的分子环路的认识尚不完整，解析该环路有助于揭示EC的器官特异性特征及其与微环境固有细胞之间的相互作用。

尽管外周神经中EC介导再生的分子环路已得到部分解析，但目前仍缺乏有效的治疗方案，促使科研人员迫切寻找具备强再生能力的EC亚群。为此，研究将目光投向再生医学的独特研究模型——鹿茸，它是哺乳动物中唯一能够完成周期性完全再生的器官。

近期，鹿茸再生的单细胞图谱鉴定出一类独特的间充质干细胞（MSC）——鹿茸芽基祖细胞（ABPCs），该细胞拥有优异的自我更新与组织修复能力。后续研究表明ABPC来源胞外囊泡（ABPC‑EVs）是强效的衰老保护因子，可改善细胞衰老表型，使骨骼以及全身衰老器官恢复活力。

但ABPC‑EVs目前仅能从单一干细胞系中分离获得，缺失鹿茸组织中成骨细胞、EC、周细胞、成纤维细胞以及免疫细胞共同构成的广泛促再生微环境。直接从组织或血液中获取的胞外囊泡能够反映更全面、更真实的分子特征，因此本研究选用鹿茸血作为研究材料，该来源取材充足、伦理可行且符合生理真实状态。

但鹿茸血来源外泌体（AB‑EXO）确切的细胞起源尚不明确，其与鹿茸组织各类细胞之间的关联也不清楚。因此，本研究整合鹿茸单细胞RNA测序数据与AB‑EXO蛋白质组数据，确定AB‑EXO的细胞起源，并证实AB‑EXO携带有鹿茸强大的再生相关分子程序。

损伤后外周神经的EC再生能力有限，会限制神经修复所需的血管生成作用。因此，发掘再生潜能优异的新型EC亚群，有助于进一步明确EC在外周神经再生中的作用。解析神经损伤修复过程中的修复性血管生成机制，可为临床实现血管新生、利用EC的调控作用促进神经修复提供新思路。

由于EC在神经全部细胞中占比极低，目前对外周神经系统血管生成的分子认识仍较为零散。为阐明损伤后血管微环境重建的机制，本研究对大鼠坐骨神经纯化得到的EC开展scRNA‑seq分析，构建了外周神经完整的内皮细胞图谱。

该研究鉴定出一类特异性响应损伤的EC亚群——血管生成型内皮细胞（AECs），PNI发生后该亚群可快速克隆扩增。

体内实验证实AB-EXO可促进PNI后的神经再支配（摘自

Advanced Science

）

利用AB‑EXO强大的促再生能力，本研究对处理后的EC开展定量蛋白质组分析，鉴定出IMPU3小核仁核糖核蛋白3（IMP3）是其关键效应分子。AB‑EXO可显著上调IMP3，启动促血管生成程序，促进具备再生能力的血管微环境组装。

功能获得性实验进一步验证该结论：体外慢病毒过表达、体内腺相关病毒（AAV）递送IMP3均能够显著促进内皮细胞增殖与出芽。将IMP3表达信息整合至单细胞图谱，进一步确定高表达IMP3的AECs（IMP3⁺AECs）是介导外周神经修复的主要血管调控细胞。

本研究证实IMP3⁺AECs是损伤后血管新生的核心功能细胞；AB‑EXO可靶向IMP3发挥治疗作用，激活该特殊内皮亚群，从而加速神经再生。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202522170