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数据库最阴险的一招！Cell Rep：黑色素瘤释放外泌体 miRNA 策反身边的“邻居”，让它们放下武器给自己铺路
黑色素瘤素有 “皮肤癌之王” 的称号，全球每年新发病例超过 32 万，且发病率在过去数十年间持续攀升。和其他皮肤癌相比，它最令人忌惮的特质就是极强的侵袭与转移能力，一旦突破表皮基底膜侵入真皮层，就能够顺着血液、淋巴循环快速扩散到脑、肝脏、肺部等远端重要器官，造成致命的远处转移。
值得关注的是，黑色素瘤起源于表皮基底层的黑色素细胞，这些肿瘤细胞原本就生活在大量角质形成细胞的包围之中。作为皮肤屏障的第一道防线，角质形成细胞并不是肿瘤发生发展过程里的被动旁观者，但黑色素瘤究竟是如何 “策反” 身边这些近在咫尺的邻居，让它们放下抗肿瘤防御、为肿瘤增殖铺路，此前人们对此了解仍然有限。
近日，发表在国际期刊
Cell Reports
上题为
Melanoma exosomal hsa‑miR‑221‑5p suppresses keratinocyte LL‑37 to promote tumor progression
的研究中，来自日本顺天堂大学医学部的科研团队，细致拆解了皮肤微环境里肿瘤细胞和角质形成细胞之间这场看不见的微观攻防战。
研究人员首先在人类黑色素瘤临床组织标本中观察到一个十分有意思的空间分布现象：靠近肿瘤病灶周边的角质形成细胞，会出现抗菌肽 LL‑37 明显下调，可距离肿瘤较远区域的角质形成细胞，LL‑37 却可以维持正常表达水平。这种肿瘤临近区域和远端表皮之间的表达落差提示，黑色素瘤并不是单纯被动生长，而是可以主动改变邻近角质形成细胞的生物学功能。
体外共培养实验进一步证实了这一现象，当黑色素瘤细胞和正常角质形成细胞共同培养时，角质形成细胞合成、分泌 LL‑37 的能力显著下降。
团队继续向下挖掘调控机制，发现黑色素瘤会向外释放携带遗传信息的外泌体，外泌体内部装载多种微小 RNA，其中
hsa‑miR‑221‑5p
是发挥关键抑制作用的效应分子。角质形成细胞摄取这类肿瘤来源外泌体之后，细胞内
EGFR
信号通路无法维持持续激活状态，而 EGFR 信号本可以正向驱动 LL‑37 编码基因
CAMP
转录表达，通路钝化之后，角质形成细胞合成 LL‑37 的能力就被压制。
使用马奴霉素 A（Manumycin A）抑制黑色素瘤细胞的外泌体分泌，就能够很大程度解除角质形成细胞中 LL‑37 受到的抑制，这也坐实了外泌体在该调控过程当中的核心地位。也就是说，黑色素瘤来源外泌体依靠削弱持续性
EGFR
信号传导，实现对角质形成细胞 LL‑37 表达的抑制。
黑色素瘤来源的外泌体通过损害持续性EGFR信号通路，抑制角质形成细胞来源的LL-37表达
但这场博弈并不是黑色素瘤单方面的碾压，体外细胞实验以及小鼠体内模型共同证明，角质形成细胞分泌的 LL‑37 本身拥有不俗的抗肿瘤活性。LL‑37 可以抑制黑色素瘤细胞迁移、侵袭，还能够阻碍上皮‑间质转化（EMT）这一肿瘤转移相关程序；在小鼠体内，角质形成细胞缺失 LL‑37 同源分子 mCRAMP 之后，黑色素瘤肿瘤体积会明显增大，而补充外源 mCRAMP 则能够有效遏制肿瘤生长。LL‑37 除了直接作用于肿瘤细胞之外，还能够重塑肿瘤免疫微环境，促进具有杀伤肿瘤能力的 M1 型巨噬细胞、N1 型抗肿瘤中性粒细胞在肿瘤局部富集，以此激活机体抗肿瘤免疫反应。
在细胞信号层面，LL‑37 可以抑制黑色素瘤细胞的P2X₇/PI3K/AKT信号轴，同时下调肿瘤细胞的自噬流；有趣的是 LL‑37 在角质形成细胞中会激活自噬，在黑色素瘤细胞中却起到抑制自噬的效果，体现出该抗菌肽的细胞类型特异性作用。这项研究同样也注意到 LL‑37 存在浓度依赖性的双向效应，低浓度 LL‑37 反而会促进黑色素瘤恶性表型，只有到达合适浓度区间，才能够发挥显著的肿瘤抑制效果。
该研究也点出了肿瘤微环境研究过去容易忽略的一块内容：过往研究更多把目光投向肿瘤相关免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞，表皮中数量占比极高的角质形成细胞常常仅仅被当作皮肤的结构性组分。但这项工作说明，角质形成细胞可以依靠分泌 LL‑37 这类抗菌肽构筑起一道表皮天然抗肿瘤屏障，而黑色素瘤则进化出一套完整的反击策略，借助外泌体包裹的微小 RNA，破坏这层宿主防御屏障。完整还原出黑色素瘤和角质形成细胞之间你来我往的 “军备竞赛”：黑色素瘤通过外泌体携带的微小 RNA 削弱角质形成细胞防御功能，角质形成细胞分泌的 LL‑37 反过来对抗肿瘤进展，改善肿瘤局部免疫抑制状态。
站在转化医学的角度，这套相互拮抗的分子环路，为黑色素瘤的防治开辟了不少新思路。一方面 LL‑37 多肽或是它的稳定类似物，有潜力开发成直接作用于肿瘤的治疗制剂；另一方面，我们也可以选择其他干预靶点，比如阻断黑色素瘤外泌体的释放与被角质形成细胞摄取，或是直接中和 hsa‑miR‑221‑5p，以此解除角质形成细胞所受到的抑制，重新恢复表皮的防御能力。研究还提到咪喹莫特可以诱导表皮上调 mCRAMP 表达，咪喹莫特的体内抗肿瘤效果很大程度上依赖角质形成细胞来源的该抗菌肽，这也为现有外用药物的作用机制补充了全新解释。
除此之外，组织中 LL‑37 表达水平、循环外泌体里面 hsa‑miR‑221‑5p 的丰度，未来还有机会开发成为评估黑色素瘤疾病进展、预判治疗响应的生物标志物。不过也要客观看待，目前的结论主要来自体外细胞实验以及小鼠动物模型，人类临床样本也仅有相关性证据，距离真正落地到临床应用，还需要攻克多肽药物体内稳定性、局部给药方式、靶点特异性等一系列现实难题，后续还需要更多基于患者样本、类器官以及基因工程小鼠的研究来进一步验证这套通路的临床价值。（
生物谷）
参考文献：
Quan Sun,Ge Peng,Ziyou Wu, et al.
Melanoma exosomal hsa-miR-221-5p suppresses keratinocyte LL-37 to promote tumor progression
, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117837
