Cell子刊：一场"先激活、再拆解"的免疫博弈，温州大学孙文超等揭示N蛋白逃逸宿主防御

猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS‑CoV）是一种致病性α冠状病毒，可造成新生仔猪严重腹泻、呕吐以及高死亡率，对全球养猪业构成重大威胁。但介导SADS‑CoV致病的分子机制尚不明确。在宿主抗病毒天然免疫中，cGAS‑STING通路除了识别胞质DNA，在多种RNA病毒感染过程中同样发挥关键作用。

环二核苷酸cGAMP配体依赖性激活STING后，启动下游信号，介导广泛的抗病毒应答。近期研究发现，SARS‑CoV‑2可通过染色质外排间接激活cGAS‑STING信号。此外，STING还可交叉调控RIG‑I‑MAVS等RNA识别通路，进一步证实其在抗病毒防御中的核心地位。

STING信号通路的激活严格依赖STING从内质网（ER）转运至高尔基体，该过程受COPII囊泡与多种内质网驻留蛋白精密调控。本研究探究了一种尚未被充分研究的内质网驻留免疫蛋白——细胞死亡防御蛋白1（DAD1）。

DAD1是寡糖转移酶复合物（OST）的核心亚基，通过调控蛋白质N‑糖基化维持内质网稳态，并参与细胞凋亡调控。越来越多证据表明，OST复合物介导的N‑糖基化修饰，对模式识别受体（PRRs）的生成与功能成熟至关重要，保障PRRs精准识别病原相关分子模式（PAMPs）。

既往在青石斑鱼中的研究报道，脂多糖（LPS）注射后，脾脏与肝脏组织DAD1表达水平显著上调，提示DAD1参与免疫激活。肿瘤相关研究显示DAD1具备免疫调控功能，能够促进树突状细胞抗原呈递以及T细胞活化。即便如此，DAD1参与天然免疫的具体分子机制仍有待进一步解析。

冠状病毒为完成有效感染，会编码多种蛋白拮抗宿主天然免疫应答。其中核衣壳（N）蛋白是最为保守的结构蛋白，既参与病毒基因组组装包装，还可干扰RIG‑I‑MAVS信号轴，抑制IFN‑I产生。但SADS‑CoV的N蛋白是否靶向cGAS‑STING通路仍未见报道。

鉴于cGAS‑STING信号通路在抗病毒免疫中的重要作用日益受到重视，解析SADS‑CoV对该通路的调控模式，具备重要科学价值与转化应用前景。

图形摘要（摘自

Cell Reports

）

本研究证实，SADS‑CoV通过染色质渗漏激活非经典cGAS‑STING天然免疫通路。该激活过程触发双重磷酸化级联反应，分别介导IRF3依赖的IFN‑I生成与p65介导的NF‑κB信号通路激活，二者均可在体外有效抑制病毒复制。

内质网驻留蛋白DAD1通过促进STING磷酸化与转运，增强抗病毒应答。为逃逸宿主防御，SADS‑CoV采取拮抗策略：其N蛋白直接结合STING，阻断STING磷酸化与高尔基体转运，同时破坏DAD1介导的STING转运过程。

本研究进一步证实N蛋白氨基酸残基E368是发挥功能的关键位点；E368A突变可降低N蛋白与STING的结合亲和力，削弱其对干扰素应答的抑制作用，同时减弱病毒复制能力。本研究揭示一套病毒免疫逃逸机制：N蛋白竞争性结合STING的跨膜结构域（TM），破坏DAD1依赖的抗病毒信号，为靶向抗病毒药物研发提供理论依据。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117917