复旦大学葛均波等最新Cell Stem Cell

发布时间：2026-09-07来源：iNature

表观遗传调控可能是发育和疾病发生过程中许多基因不对称等位基因表达的基础。等位基因特异性表观遗传修饰可为杂合突变导致的显性遗传病提供一种有效疗法。

2026年9月3日，复旦大学葛均波、宋亚楠、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳、孙怡迪、同济大学薛剑煌共同通讯在

Cell Stem Cell（IF=23.3）

在线发表题为

Epi-Allele elicits compensatory expression of the non-targeted allele and prevents haploinsufficiency in dominant genetic diseases

的研究论文。

该研究提出了等位基因特异性表观遗传编辑策略Epi-Allele：表观编辑在沉默目标等位基因的同时，可诱导非靶向等位基因补偿性表达上调，从而重塑两条等位基因的表达比例并维持总基因表达。

基因表达的表观遗传调控已知可在发育过程中和成熟组织中诱导不对称等位基因表达。例如，DNA甲基化和组蛋白修饰是印记基因和随机单等位基因表达调控的基础，而表观遗传酶的抑制可改变等位基因表达模式。

鉴于大多数显性遗传病涉及杂合突变，选择性沉默致病等位基因是一种有吸引力的治疗策略。尽管基于siRNA和CRISPR-Cas9的方法已在心血管、神经系统、听觉系统和恶性肿瘤疾病中显示出前景，但将单一疗法扩展到携带不同致病变异的患者仍具有挑战性。

机理模式图（图源自

Cell Stem Cell

）

该研究开发了一种等位基因特异性表观遗传编辑方法（“Epi-Allele”），用于沉默致病等位基因，并意外发现非靶向等位基因的表达代偿性升高，使总基因表达保持不变。全基因组筛选揭示这种补偿性等位基因表达是一种普遍现象，提示Epi-Allele方法可避免当前等位基因特异性沉默疗法所致的单倍剂量不足问题。

这一观点通过分别在肥厚型心肌病（HCM）小鼠模型和HCM患者iPSC来源心肌细胞中对Myh6和MYH7基因进行等位基因特异性表观遗传重塑以改善心脏表型得到了验证。因此，Epi-Allele为治疗显性遗传病提供了一种无单倍剂量不足风险的等位基因特异性治疗方法。

复旦大学附属中山医院王政民博士、韩丞治博士研究生，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心黄奕鸣博士，复旦大学附属中山医院付裕园博士研究生，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心胡楷杰，以及复旦大学附属中山医院黄浙勇主任医师为共同第一作者。复旦大学附属中山医院葛均波院士，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳研究员、孙怡迪研究员，复旦大学附属中山医院宋亚楠副主任医师，以及同济大学薛剑煌研究员为共同通讯作者。

参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00305-X

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