Cancer Res：肿瘤“坚硬”的背后，复旦大学崔杰峰等发现SDC4与PKD2联手助肝癌修复损伤

发布时间：2026-09-08来源：iNature

基质刚度增加是肝细胞癌（HCC）的一种生物力学特征，作为驱动肿瘤进展的重要促进因素发挥作用。表征驱动HCC的机械传感器及其下游潜在机制，可能有助于识别潜在的治疗策略。

2026年8月28日，复旦大学崔杰峰，陈荣新和青岛大学Yinying Dong共同通讯在

Cancer Research

在线发表题为

Mechanosensors Collaborate to Regulate DNA Damage Repair in Hepatocellular Carcinoma

的研究论文。

该研究开发了一种用于筛选和鉴定机械传感器的标准化流程，并揭示了HCC中的两种机械传感器——SDC4和PKD2。这两种机械感知通路协同介导了基质刚度促进的DNA损伤修复（DDR）。

具体而言，SDC4和PKD2通过增加蛋白磷酸酶2A的组装和活性，调控了基质刚度增加的BANF1核转位。随后，核BANF1促进了MRE11–RAD50–NBS1复合物的形成及其下游效应物的磷酸化，从而增强DDR。这些发现不仅扩展了对基质刚度调控DDR的理论理解，也为癌症中机械传感器的筛选和鉴定提供了一种方法。

TACE和HAIC是晚期HCC的关键介入治疗，奥沙利铂是其中最常用的化疗药物。奥沙利铂通过破坏DNA复制和转录并诱导双链断裂（DSBs）来发挥其抗肿瘤效应。然而，奥沙利铂耐药在晚期HCC治疗中仍然是一个未解决的挑战。

肿瘤细胞的DNA损伤修复能力被认作决定细胞毒性化疗疗效和敏感性的关键因素。先前研究已广泛聚焦于肿瘤细胞自身在化疗耐药中的作用，如基因突变、代谢重编程、氧化应激、异常细胞周期和凋亡、干性等。近年来，肿瘤微环境对DNA损伤修复（DDR）的贡献已被强调，包括缺氧、乳酸积累、癌症相关成纤维细胞和MDSCs。

然而，微环境中生物力学信号对DDR的影响及其潜在机制在很大程度上仍然未知，而缺乏新型机械传感器筛选/鉴定标准化途径和理想的刚度相关实验平台是两个重要的限制因素。

基质刚度增加——HCC的显著生物力学特征——现已被认为是驱动HCC进展的重要促进因素。应用已建立的刚度相关实验平台，作者先前验证了基质刚度增加显著增强了HCC细胞的恶性特征并促进其侵袭和转移。

同时，整合素β1/α5和Piezo1也被阐明为感知刚度信号并介导生物力学信号向生物化学信号转化的机械传感器。除了这两种机械传感器外，关于HCC中是否存在任何其他新型机械传感器知之甚少。目前已知的机械传感器主要分为粘附分子/受体（整合素）和离子通道蛋白（Piezo1和TRPV4），它们充当连接细胞外机械信号和细胞内生化反应的直接“桥梁”。

其他已报道的分子包括FAK、Src、YAP/TAZ和Lamin A仅是下游机械信号响应分子，严格来说，它们不能被定义为机械传感器。Bead pulling/磁镊最近已被应用于判断粘附分子/受体机械传感器是否能直接感知和传递内皮细胞中的机械信号。

细胞拉伸装置结合荧光Ca²⁺指示剂也为验证离子通道蛋白是否感知细胞外机械信号提供了可能性。这些新的直接验证方法无疑将有助于加速新型机械传感器的发现。

图1.全文总结图（摘自

Cancer Research

）

尽管基质刚度增加对细胞毒性化疗耐药存在潜在的促进作用，但从DNA损伤修复关键角度的直接机制分析仍然不足。Deng等人近期报道基质刚度通过MAPK4/6/7激酶介导的泛素磷酸化介导RNF8向RNF168、BRCA1和53BP1的招募以调控DDR。

但该研究未解决哪些上游分子响应基质刚度刺激，以及不同机械感知通路之间是否存在协同调控参与该调控过程。考虑到粘附分子/受体和离子通道蛋白代表两种不同的机械感知通路，作者推测在基质刚度增强的HCC DNA修复中，两种机械感知通路之间可能存在协同串扰。

在此，作者开发了一种用于筛选和鉴定HCC中新型机械传感器的标准程序，并提出了一种新的调控机制，即两种机械感知通路协同介导基质刚度促进的DNA损伤修复。这些发现完善了当前对基质刚度调控DNA损伤修复的理解，也为HCC中新型机械传感器的发现带来了新思路。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4356

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