Cell Stem Cell：复旦大学余发星/王瑜/蓝斐合作揭示调控器官大小与衰老再生的新机制

器官大小是生物学中最复杂的性状之一，需要精确调控以满足功能需求。异常的器官大小会导致先天性疾病、退行性疾病和癌症。然而，器官大小如何被精确控制仍不清楚。

肝脏是研究器官大小调控的有力模型。在包括小鼠和人类在内的大多数哺乳动物中，成年期肝脏与体重的比例几乎保持恒定，以确保代谢稳态。肝脏在发育过程中知道何时停止生长，并且在损伤后具有显著的再生能力。

胰岛素样生长因子2（Igf2）是一个印记生长因子基因，其表达在发育过程中受到动态调控。IGF2表达的失调导致人类异常生长，如在Beckwith-Wiedemann综合征和Silver-Russell综合征中所见。

在大多数组织中，Igf2转录仅限于父本等位基因。父本Igf2在胚胎和新生期高表达，但在出生后逐渐被沉默。尽管其在发育生长中发挥核心作用，出生后Igf2沉默的机制仍不清楚。

机理模式图（图源自

Cell Stem Cell

）

在此，研究人员鉴定出Hippo-IGF2信号轴作为器官生长的调控因子。在小鼠肝脏发育过程中，Igf2在胎儿和新生肝细胞中高表达以驱动快速生长，但在出生后阶段被Hippo信号通路直接沉默，从而强制生长停滞并决定肝脏大小。相比之下，慢性肝损伤使Hippo信号失活并诱导Igf2表达，后者对再生至关重要。

值得注意的是，这种再生反应在老年小鼠中存在缺陷，但可通过异位Igf2表达得以恢复。作为一种激素，循环IGF2可补偿器官限制性扰动引起的局部缺陷，而全身性Hippo激活或Igf2缺失则导致小鼠体型缩小且器官小型化。因此，Hippo-IGF2轴是发育和再生过程中生长和器官大小的通用调控因子。

参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00307-3