Nat Communi：把"病理信号"变成"快递引擎"，四川大学沈彬等通过杂合外泌体纳米马达钻进软骨深处

骨关节炎（OA）是中老年人群高发的退行性关节疾病，以进行性疼痛、关节结构畸形与关节功能丧失为特征。OA 药物治疗存在一大核心短板：药物在软骨内部的递送效率极低，即便进行关节腔内注射，病灶局部药物浓度仍难以达标。

软骨无血管分布，全身给药时药物在软骨组织富集效果差；关节腔内注射药物又会快速从关节腔清除，且难以在致密细胞外基质中扩散。软骨细胞仅占软骨总体积极小比例，却对维持基质稳态至关重要，这就要求药物穿透组织后仍能高效递送至靶细胞。

上述多重递送屏障并非独立作用，而是形成层级耦合体系，组织层面的递送低效会直接降低细胞药物暴露量，最终削弱整体治疗效果。

与此同时，OA 软骨存在持续性氧化应激状态，大量活性氧（ROS）蓄积会造成细胞功能损伤，并放大炎症级联反应。现有治疗手段多聚焦于清除ROS 以减轻组织损伤，尚未利用ROS 调控药物在组织微环境中的扩散行为。

因此，将ROS 从病理损伤介质转化为驱动药物递送的内源信号，可实现药物在组织内的主动靶向转运，而非单纯被动扩散。

外泌体是粒径 30–150 nm 的纳米级细胞外囊泡，凭借优异生物相容性、低免疫原性以及运载生物活性分子的能力，成为极具潜力的药物递送载体。各类工程化修饰手段大幅拓展了其治疗应用价值，本团队前期研究证实，高载miR-140 外泌体可通过抑制 CAPN1、促进线粒体自噬，延缓 OA 病变进展。

但天然外泌体与工程化外泌体均存在共同缺陷：在致密软骨基质中扩散能力不足，本质上受限于被动扩散主导的递送模式。

纳米马达技术的最新进展有望破解该难题，其可将化学能转化为自主运动动力，实现主动转。但现有纳米马达的运动调控机制，大多与病变组织特有的微环境信号相互独立。在此背景下，二氧化锰纳米颗粒（MnO₂ NPs）可作为化学驱动运动单元，能够特异性响应病变组织特征生化信号。

在ROS 高富集微环境中，MnO₂可催化H₂O₂分解，将氧化还原反应与纳米颗粒自主运动调控相耦合。此外，组织特异性靶向修饰可进一步优化载体转运效率。软骨靶向肽（CAP）可高亲和力结合软骨细胞外基质组分，延长载体在软骨内滞留时间、提升载体与软骨细胞的相互作用概率。

载体与基质的结合会产生空间束缚效应，该效应与自主运动协同形成定向转运，摆脱单纯被动扩散限制，显著提升软骨富集量与细胞摄取效率。

图形摘要（摘自

Nature Communications

）

本研究构建一种ROS响应型杂合外泌体纳米马达递送体系CAP-Mn/140@hyExos，该一体化平台同时整合反应耦合自主运动、基质靶向结合、胞内药物递送三大功能。体系通过膜融合法制备，同时负载 MnO₂ NPs、修饰 CAP 多肽、包载治疗性 miR-140。

该体系可将病灶病理性 ROS 转化为自主运动调控信号，依托病灶微环境实现软骨内转运增强，突破被动扩散递送瓶颈，提升组织穿透深度与细胞摄取效率。

综上，本研究建立一套微环境导向的药物主动转运策略：病理信号不再仅作为治疗靶点，同时成为递送受限生物组织中调控药物转运行为的功能性内源信号。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76949-8