FDA谈可互换生物类似药，将更新指南并重申科学原则

*题图截取自文件封面

9月19日，FDA召开“可互换产品开发未来需求”公开研讨会。同时，FDA发布研究会后策略文件，履行《生物类似药用户付费法案》第三轮授权（BsUFA III）项下的承诺。在这份文件中，FDA承认可互换生物类似药的科学发展方向已经改变，计划提供更多技术指导。

就在这次研讨会之前，普享药协会（AAM）发布《美国仿制药和生物类似药节约报告》，指出未来十年美国医疗体系可在现有基础上额外节约1890亿美元。但截至统计时点，118个即将失去保护的大分子中仅有12个已有生物类似药研发项目，约90%的产品尚未形成研发管线。在美国生物类似药替代程度远逊仿制药的背景下，被部分企业认为是冗余的可互换认定备受争议。

部分行业代表希望直接取消，FDA着重技术细节

文件中，FDA认可先进分析方法在检测产品质量属性差异方面，其敏感度和可靠性已超过比较临床研究。FDA在审评实践中观察到，产品差异更可能通过分析数据而非临床数据暴露。这一判断支撑了2024年6月《证明与参照药可互换性的考量：更新》草案指南的转向——转换研究通常不再被预期作为可互换性认定的必备数据。但FDA同时承认，行业对“可互换”与“生物类似”之间实际差异的困惑仍未消除。部分行业代表认为“可互换”是立法定义而非科学或安全术语，这一称谓本身可能加剧了利益相关方的混淆，以至于部分反馈意见仍然提出取消可互换认定。

文件将用户交互（User interface）和人为因素（Human factors）列为可互换生物类似药开发的主要挑战。FDA的评估框架是：使用相关风险分析、潜在用户错误评估、临床后果分析，以及器械物理特征、任务和标签的并列比较。FDA举例说明，颜色或刻度线等微小差异在特定情境下可能无需额外数据支持；但对于按钮按压时长等“非微小”差异，若有过参照药用药经验的患者被指导按压更久，则可能无需额外数据。问题在于，行业提议采用有经验用户的验证性研究替代比较性使用人因研究，FDA虽承认器械差异评估存在困难，但因相关监管科学研究有限，缺乏信息支持，难以通过宽泛指南覆盖。

除了上述技术因素，FDA还将药房场景中的替代操作视为关键因素。当患者突然面对不同器械设计时，用户错误风险真实存在。公众评论意见则分歧明显：一方支持器械设计灵活性以促进可持续竞争并利用新兴技术平台；另一方要求清晰的替代程序和产品特定配件信息。正在起草的容器密封系统和器械组成部分指南被寄望于填补这一空白。

更具体指南，更透明对话，重申科学原则

文件最后，FDA肯定过去五年的进展，并延续既定方向。2021年BsUFA III谈判时，仅有29个获批生物类似药，但没有一个被认定为可互换，当时对可能阻碍可互换生物类似药开发和许可的科学缺口存在更多不确定性。此后，FDA专注于以科学为基础的方法来简化开发，并取得进展。这包括上述2024年6月发布草案指南，以及2026年7月发布《生物类似药和可互换生物类似药产品：容器密封系统及器械组成部分的考量事项》草案指南。在某些替代方法下，支持可互换性认定所需的数据通常会减少，生物类似药申请人的负担更轻。

FDA计划在未来根据需要发布与可互换性相关的其他指南，首先就是计划在2028财年末前发布修订版《证明与参照药可互换性的考量：更新》指南，修订时将考虑近期科学进展和监管方法变化等因素。

同时，随着生物类似药格局成熟，FDA将对影响可互换性认定的新兴科学证据保持响应，与利益相关方保持透明、持续的对话，以澄清监管预期并减少开发路径中的不确定性。FDA还将保持前瞻性，预判新技术可能带来的科学和监管变化，以及解决未来可互换性问题所需的信息。FDA重申根本原则：可互换性方法必须遵循科学。