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数据库Watchmaker Genomics中国区总经理张宇 ：TAPS+重新定义甲基化测序“金标准”，多模态检测有望突破MCED与MRD瓶颈
导语
2026年8月21日至22日，第三届甲基化技术创新与应用发展论坛暨第四届伴随诊断（CDx）与液体活检合作峰会在苏州狮山国际会议中心举行。Watchmaker Genomics中国区总经理张宇应邀出席，并发表了题为《TAPS+多模态甲基化测序技术及其应用前景》的主题演讲。在演讲中，张宇系统阐述了TAPS+技术的原理与优势，剖析了当前肿瘤早筛（MCED）与微小残留病监测（MRD）赛道的竞争格局，并提出TAPS+多模态检测有望突破一管血的性能“天花板”。
一
表观视角下的肿瘤学研究热点
张宇首先从表观遗传学视角梳理了当前肿瘤学研究和转化的几个热点方向。他指出，肿瘤的克隆演化与驱动事件是基础研究的核心命题，而传统的谱系追踪技术依赖体细胞突变线索，存在时间分辨率和谱系准确性的局限。新兴的表观视角谱系追踪技术——基于“甲基化+突变”多重线索——有望突破这一瓶颈。
MethylTree的研究成果已经证明：在已知谱系和表型标记的单细胞全基因组甲基化数据集上，该方法在不同细胞类型、发育阶段和物种中实现了近100%准确度的谱系重建。因此，整合甲基化和突变双重模态的克隆演化分析工更有发展前景，具备高分辨、多视角、可关联环境暴露因素的优势，有助于发现早期关键事件。
在临床转化层面，整合基因组和表观基因组多重信号是肿瘤筛查、诊断和监测标志物开发的方向。张宇指出，肿瘤具有很高的异质性，这种异质性不仅仅体现在基因组学层面，更在“中心法则”的各个层面。因此，标志物的多维整合必然是大势所趋。复杂肿瘤的分子分型和伴随诊断开发，肿瘤早筛及监测灵敏度、特异性和组织溯源准确性的提升，是当前精准医学产业化的核心诉求。此外，表观治疗与化疗、靶向治疗和免疫治疗的联用也逐渐被重视——肿瘤细胞与免疫细胞的基因调控均涉及DNA甲基化的动态重塑，表观药物不仅可直接靶向肿瘤细胞和免疫细胞，更能与现有治疗药物形成协同效应，克服耐药难题。
二
TAPS+多模态甲基化测序技术及性能评价
在技术层面，张宇重点介绍了TAPS+（TET辅助吡啶硼烷测序）的核心原理与优势。传统甲基化测序方法存在诸多“痛点”：甲基化通常发生在仅占基因组1~2%的CpG岛区域，传统方法均为“反向读取”原理——即转化大量的未甲基化的胞嘧啶（C）为尿嘧啶（U）并在测序反应中读取为胸腺嘧啶（T），这会使得初始基因组天然的四碱基组成结构直接坍缩成三种——腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）和T，而C碱基消失殆尽。这不仅大大浪费了宝贵的生物学信息，还导致数据质量变差、测序成本上升、分析时间和服务器资源大幅增加等问题，更无法实现在同一个文库中整合多模态信号。
TAPS+则是一种“正向读取”原理的技术，重新定义了甲基化测序的“金标准”。该技术通过工程化TET酶氧化反应及优化的硼烷试剂还原反应，直接转化mC为二氢尿嘧啶（DHU）并在测序反应中读取为T，实现了mC的直接读取并保留基因组天然四碱基的复杂度，克服了上述挑战。TAPS+支持在单个文库中同时获得基因变异（SNV、Indel、CNV）与DNA甲基化数据，真正实现“一库多组学”。在性能数据上，多项验证结果显示：
1. 转化率与假阳性：TAPS+甲基化转化率≥98%，假阳性率≤0.3%，均优于传统BS-seq和EM-seq；
2. 多模态能力：在SNV/Indel分析方面，TAPS+的F1评分与未转化对照组相当；在临床相关FFPE样本中，主要肿瘤基因的SNV突变频率在对照组与TAPS+组之间高度一致；TAPS+转化亦不影响CNV分析；
3. cfDNA与FFPE兼容性：TAPS+对低至1ng的cfDNA和降解的FFPE样本均表现优异，在CpG覆盖度、片段组学特征保留、组织溯源解析等方面均优于传统方法；
4. 兼容各种测序平台：除了 Illumina平台，TAPS+也在国产主流平台上完成了测试和验证。真迈生物实测数据显示，TAPS+在Chr11上覆盖了99.7%的CpG位点，显著超过传统方法。华大智造实测数据表明，TAPS+与935K芯片甲基化数据高度一致（R>0.965），1ng起始、150G数据量下SNP F1 Score约97%，与高投入量标准品的检测结果无差。
总之，TAPS+对样本破坏性小、兼容低起始量和降解样本、支持多组学标志物共检、节省建库和数据分析成本、减少批次效应、自动化友好，在基础研究、诊断标志物开发和医药研发中具有广泛的应用前景。
三
TAPS+典型应用：多模态MCED与MRD
在应用层面，张宇将焦点对准了MCED与MRD这两个最受关注的赛道，深度解析了头部玩家（Grail、Guardant Health、Exact Sciences和Natera）的主流产品设计、技术底座及其在主要病例对照或前瞻性临床研究中表现出来的性能优劣势和临床效能。
基于甲基化单模态血检MCED产品（比如Grail Galleri和Guardant Shield MCD）的弱点比较集中在个别癌种：各个产品均对乳腺、前列腺、子宫、肾、膀胱、甲状腺等癌种敏感性较低；对胰腺、肺、食管、胃、卵巢等癌种的敏感性中等但偏差较大。在 Grail 的 PATHFINDER 2研究中，也发现类似现象。瓶颈主要源于癌症早期ctDNA入血量低，现有建库和转化方法对ctDNA的损耗过大，以及肿瘤异质性导致发各癌种主导信号不一等。多模态血检有望突破上述瓶颈，并能平衡好“灵敏度”和“特异性”。张宇展示了来自多种第三方证据，提示多模态融合对现有甲基化单模态筛查体系的短板癌种有显著的增益作用。
对于 MRD 产品来说，如何兼顾“灵敏度”和“全场景”的鱼和熊掌是最关键的考量因素。主流产品（比如Natera Signatera和Exact Oncodetect）为实现极致的灵敏度，均定位于个体化突变的技术路线。尤其Oncodetect更是通过利用WGS和对上千个克隆相关基因位点的筛选和追踪来实现比 Signatera更灵敏的肿瘤监测。但“个体化突变”的单模态技术底座也使得这些产品不得不舍弃“无组织”（tissue-free）的重要应用场景。而多模态MRD产品（比如 Guardant Reveal）可在保障较高灵敏度的同时覆盖“无组织”场景，在现有的市场格局上打开了一个新的增量机会。
从这些产品给出的线索和证据来看，当前MCED与MRD赛道的产品趋势已经逐渐明朗——即在标志物广度（位点数量）、深度（覆盖度）和维度（信号种类）的“不可能三角”上进行取舍，以平衡检测性能、综合成本和依从性。而TAPS+的多模态检测能力有望突破这一瓶颈。
2025年发表于《Nature Communications》的研究给出了令人耳目一新的破题思路，选择了 TAPS技术实现多模态的MCED和MRD检测：同一份全基因组数据，既能揭示 CNV 和 SNV/Indel，又能提供甲基化图谱。不仅标志物“看得多”，还能在噪声中“听得清”。 研究者的核心洞见是用多模态信号的协同互补来对抗癌症的异质性。不同癌种、不同个体的肿瘤，其 ctDNA 可能表现为染色体大片段的拷贝数失衡，可能表现为特异的体细胞突变谱，也可能表现为启动子区的异常甲基化；单一模态难免漏检，但三者整合后，灵敏度与特异性实现了质的飞跃。更值得玩味的是，研究者刻意不使用配对的肿瘤组织来指导分析——这完美模拟了真实场景中常常“没有肿瘤组织可供参照”的困境。
这个病例对照研究的结果令人振奋：
TAPS cfDNA三模态（CNV+SNV/Indel+甲基化）检测的总体敏感性达94.9%（56/59），特异性88.8%（8/9），远胜任何单一模态（敏感性仅为45~52%）。
不依赖配对肿瘤组织即可灵敏、准确地检测与溯源，适用于真实早筛场景。阳性结果中同时覆盖了早中期（I/II期）以及晚期（III/IV期）病例，三模态检测方法体现出较强的早癌筛查能力，且能更好的克服肿瘤异质性。三种模态互补协同，提升了早癌和晚癌的区分能力，即便在ctDNA分数低至0.7%的极端情况下，曲线下面积（AUC）仍可达86%。总体组织溯源准确率达到了71.7%，在错误溯源的病例中，影响因素主要归因于选取的甲基化标志物过少或不典型所致，可通过优化TAPS甲基化数据库改善。
不依赖配对肿瘤组织的多模态评分即可反映肿瘤负荷动态，具有全场景MRD监测的潜力。TAPS三模态检测在术后窗口和监测窗口都表现出了良好的风险分层和辅助治疗决策的能力，无事件生存期与ctDNA未检出强相关（HR达8.2）。
总结
TAPS+作为一种新型正向5mC/5hmC读取技术，克服了传统甲基化测序方法的诸多短板。在肿瘤学研究和转化中，TAPS+有望突破克隆演化与驱动事件研究、多组学标志物开发、治疗响应与耐药机制解析等瓶颈问题。在MCED与MRD领域，TAPS+ cfDNA检测“扬长补短”，以可控代价进一步提升检测性能，有望突破一管血的检测性能“天花板”。
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