都有Ⅲ期之后，泽布替尼和奥布替尼谁的证据更有分量？

泽布替尼SEQUOIA研究（NCT03336333）是一项全球、随机、开放标签Ⅲ期研究：队列1纳入479例不伴del(17p)的初治CLL/SLL患者，241例接受泽布替尼、238例接受BR；患者年龄≥65岁，或18–64岁但因合并症等因素不适合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）。初次主要分析中位随访26.2个月，目前最长中位随访84个月。^[3]

奥布替尼的NCT04578613研究则在中国开展，192例不伴del(17p)/TP53突变的初治CLL/SLL患者按1:1随机接受奥布替尼或苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（Clb+R)；患者需≥65岁，或18–65岁且伴合并症。数据截止2024年5月17日，中位随访21.4个月。^[1]

SEQUOIA初次分析中，泽布替尼相较BR显著改善无进展生存期（PFS），24个月PFS率为85.5% vs 69.5%，风险比（HR）为0.42，证明泽布替尼PFS优于BR；NCT04578613研究中，奥布替尼相较Clb+R的24个月PFS率为81.6% vs 48.4%，HR为0.32，证明奥布替尼PFS优于Clb+R。^[1,3]但这两项研究的对照方案、人群构成和随访成熟度并不相同，HR不能直接对比，两药目前也没有随机头对头试验。怎么比？

2026年9月18日，中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上披露的匹配调整间接比较（MAIC）^[2]，给出了答案！用SEQUOIA的个体患者数据匹配NCT04578613研究的汇总数据，校正已知基线差异后，比较两款药的PFS获益。

匹配后，泽布替尼与奥布替尼的PFS HR为0.46（95%置信区间（CI）为0.24–0.88，P=0.020），24个月PFS率分别为89.2%和78.5%，说明泽布替尼较奥布替尼显著降低疾病进展或死亡风险估计54%。^[2]

本次MAIC采用SEQUOIA队列1中泽布替尼241例、BR 238例的个体患者数据，以NCT04578613研究91例患者的汇总数据为目标人群，对预先设定的基线因素统一加权。加权后主要基线特征达到预设均衡目标，SEQUOIA整体有效样本量为215例。^[2]

匹配进一步校正了两项研究中方向不一的基线差异。比如，NCT04578613研究中晚期患者和β2微球蛋白>3.5 mg/L患者比例更高，而SEQUOIA中IGHV未突变、巨大肿块以及TP53异常等部分高风险特征比例更高；校正已知基线差异后，泽布替尼相较奥布替尼的PFS HR由0.47变为0.46，优势更加显著。^[2]

PFS之外，泽布替尼在ORR上同样拉开显著差距。匹配后，泽布替尼与奥布替尼的ORR分别为98.8%和89.0%，差异达到统计学显著（OR 10.04，95% CI 1.73–58.12，P=0.010）。 ^[2]

图1｜MAIC主分析：匹配后泽布替尼、BR与奥布替尼的PFS（研究者评估，PFS-INV）

同一套匹配框架下，BR与奥布替尼的PFS HR为1.18（95% CI 0.67–2.08，P=0.574），24个月PFS率几乎重合（78.3% vs 78.5%），未观察到统计学差异；ORR也未观察到统计学差异（86.6% vs 89.0%）。^[2]把三者放在一起，差距更加醒目：泽布替尼相较奥布替尼的24个月PFS率高出10.7个百分点——差距显著，不容含糊。

这就不免让人心生疑问：如果当初NCT04578613把对照换成BR，奥布替尼还能不能做出PFS优效的阳性结果？

这个问题应当分两层去看。首先，回到免疫化疗仍占重要位置的时期，BR更多用于相对更fit、能够耐受更积极治疗的患者，而苯丁酸氮芥联合抗CD20抗体则主要用于年龄较大、合并症较多的患者。也就是说，BR与Clb+R并不等量齐观：前者代表的是更积极的治疗基准，后者更多是在耐受性受限人群中的低强度选择。因此，虽然同样是“Ⅲ期阳性”，但泽布替尼的阳性结果建立在更积极的免疫化疗基准之上，也因此对泽布替尼相对疗效位置提供了更强有力的证明。

更关键的是，本次MAIC又把这种差异从研究设计推到了实际比较结果：奥布替尼尚未显示出超越BR的PFS优势，而BR正是泽布替尼早已在随机Ⅲ期中跨过的门槛。两者在现有证据中的相对疗效位置由此泾渭分明。

图2｜MAIC主分析：匹配前后ORR（研究者评估，ORR-INV）比较

研究更扎实的是，这一PFS优势并非某一种匹配方法或统计尺度下的偶然结果。

研究用不同匹配变量组合进行了15项敏感性分析，泽布替尼相较奥布替尼的PFS HR全部低于1，介于0.40–0.54；尽管部分模型未达到统计学显著，但15项分析的PFS HR全部低于1，效应方向全部一致。^[2]

除了更换匹配参数，研究还用24个月PFS率差和36个月限制性平均生存时间（RMST）衡量PFS获益，答案仍是同一个名字：泽布替尼；不同细胞遗传学亚组及COVID-19校正分析中，也没有出现与主分析相反的信号。^[2]

从主分析HR 0.46，到15项敏感性分析，再到24个月PFS率差和36个月RMST，换变量、换尺度，主结论始终稳固：泽布替尼的短期PFS优势经受住了多重敏感性检验。

图3｜MAIC敏感性分析：不同匹配变量组合下PFS结果方向一致

说到这里，短期PFS比较高下立判。但对CLL/SLL患者而言，更重要的是，这份获益能否随着时间延长持续保持。

以BTKi单药为主的持续治疗通常没有预设固定疗程，往往持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。^[1,3]犹如马拉松比赛，短期PFS显著性只分辨起跑速度和短期差距，长期PFS持久性才能说明长程能力和最后胜负！

时间是检验真理的唯一标准！NCT04578613研究在中位随访21.4个月时，中位PFS尚未达到；SEQUOIA在中位随访61.2个月时，泽布替尼中位PFS仍未达到，而BR组已经达到44.1个月。^[1,4]同样的“未达到”，一个只看了21个月，一个看了5年多——分量截然不同。

时间继续往后走。2026年6月欧洲血液学协会（EHA）年会公布的SEQUOIA 7年更新数据显示，中位随访达到84个月时，泽布替尼相较BR的PFS优势仍然存在，PFS HR为0.28（95% CI 0.21–0.38，P<0.0001）；78个月PFS率为72% vs 31%。^[5]此时泽布替尼的PFS曲线仍明显高于50%，意味着这条曲线至今没有触底。结合此前中位随访61.2个月时60个月PFS率75.8% vs 40.1%、HR 0.29的数据，^[4]泽布替尼的PFS获益已延续到7年。

图4｜SEQUOIA 7年随访：泽布替尼 vs BR的PFS曲线

如果把这条时间线串起来，泽布替尼在原始SEQUOIA中24个月PFS率为85.5%，60个月为75.8%，78个月仍为72%；与BR的PFS差异也从初次分析一直保持到7年的随访。^[3-5]对持续治疗的BTKi来说，这比单个时间点更能说明“持久”：不是某一次PFS数字漂亮，而是时间不断拉长之后，疾病控制仍然维持。对比奥布替尼，泽布替尼提供了当下确凿可信的持久控制疾病的能力证据：长达7年的PFS获益！

把现有疗效证据放在一起，逻辑其实很清楚。盯住PFS，短期看显著，本次MAIC力证泽布替尼PFS获益更胜一筹：匹配后HR为0.46，24个月PFS率89.2% vs 78.5%。盯住PFS，长期看持久，把时间拉到7年，SEQUOIA中的中位PFS仍未达到，78个月PFS率高达72%，相较BR的获益持续存在。

都有Ⅲ期，只说明两款药都已登堂入室。真正决定座次和排序的是：短期比较能不能拉开差距，在怎样的对照基准上建立优效，换一种分析方法结论会不会变，时间拉长以后获益还能不能守住。按这四把尺子看，泽布替尼目前拥有更完整、更成熟的疗效证据链，真正的best in class。

参考资料

[1] Li F, Zhou K, Xu W, et al. Orelabrutinib versus chemoimmunotherapy in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: a randomized, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11:261.

[2] 庄芸, 周可树, 易树华, 等. 泽布替尼、苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）与奥布替尼治疗初治CLL/SLL疗效的匹配调整间接比较（MAIC）. 2026 CSCO口头报告.

[3] Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043. doi:10.1016/S1470-2045(22)00293-5.

[4] Shadman M, Munir T, Robak T, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve CLL/SLL: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780-787. doi:10.1200/JCO-24-02265.

[5] Tam CS, et al. Subsequent Therapies and Time to Second Progression-Free Survival Events in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Previously Treated With Zanubrutinib or Bendamustine-Rituximab in SEQUOIA: 7-Year Update. Presented at the EHA2026 Congress; June 11–14, 2026; Stockholm, Sweden. Poster PF601.