酶恢复+神经环路支持双靶点：我国科学家探索重度AADC缺乏症患儿治疗新方案 | SCLS

近日，Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表题为 “Intraputaminal AAV9 co-delivery of AADC and GDNF in severe AADC deficiency: first-in-human pediatric dose-escalation study” 的研究论文。

研究团队报道了AAV9双基因治疗VGN-R09b用于重度芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC deficiency, AADCD）的首次人体研究。该研究尝试在恢复AADC酶活性和多巴胺合成的基础上，通过共同表达GDNF进一步支持多巴胺能神经环路，并在4名重症患儿中获得了生化、脑成像及功能改善的多层证据。

从“补充缺失的酶”到“酶恢复+神经环路支持”

AADCD是一种由DDC基因致病变异引起的罕见遗传性神经代谢疾病。AADC是多巴胺和5-羟色胺合成所必需的关键酶，其严重缺乏可导致患儿出现明显运动发育迟缓、肌张力异常、肌张力障碍、动眼危象、自主神经功能异常及整体发育障碍。重症患者往往长期无法获得抬头、独坐等基本运动里程碑。

近年来，AAV介导的AADC基因补充已证明能够恢复酶活性并改善部分患者的运动发育。然而，不同患者的长期功能恢复仍存在差异，提示单纯恢复多巴胺合成后，长期受损神经环路的功能状态同样值得关注。

基于这一思路，研究团队开发了VGN-R09b：利用AAV9载体在同一表达框中同时表达 AADC和胶质细胞系来源神经营养因子GDNF。其中AADC用于恢复多巴胺合成，GDNF则具有支持多巴胺能神经元存活、轴突生长及突触功能的生物学作用。由此形成一种“酶恢复+神经环路支持”的双基因治疗设计。

从脑脊液到PET：多层证据显示脑内多巴胺合成功能恢复

该研究共纳入4名36–59个月龄的重度AADCD患儿。治疗前，所有患儿均缺乏头部控制能力，并表现出严重的神经运动和自主神经系统症状。患儿分别接受3个剂量水平的VGN-R09b单次双侧壳核内注射，并完成52周随访。

研究观察到明确的药效学变化。治疗前，4名患儿中3人的脑脊液多巴胺代谢物HVA低于检测定量下限；治疗后，中、高剂量患儿的HVA在第4周已出现明显升高，并在第26周进一步增加，其中高剂量患儿逐渐接近正常参考范围下限。

与此同时，¹⁸F-DOPA PET-MRI提供了独立的脑成像证据。治疗前，患儿壳核区域¹⁸F-DOPA摄取极低；治疗后第4周即可观察到新的壳核摄取信号，多数患儿的定量摄取值较基线升高。脑脊液HVA与¹⁸F -DOPA PET从不同层面共同支持VGN-R09b在人体脑内恢复AADC活性及多巴胺合成能力。

从靶点作用到运动里程碑获得

药效学变化同时伴随着临床功能改善。52周随访期间，4名患儿的PDMS-2运动发育评分均有所增加。其中一名接受中剂量治疗的患儿在第26周获得完全头部控制，并在第52周实现独立坐；另一名中剂量患儿和高剂量患儿获得部分头部控制，并表现出更好的躯干稳定性。

4名患儿的Bayley-II精神发育评分也均有所提高。与此同时，肌张力障碍发作、动眼危象以及多种自主神经症状总体呈下降趋势，但不同患儿改善的程度和时间并不完全一致。

在安全性方面，52周内未发生死亡、治疗中止或载体相关严重不良事件。部分患儿出现与立体定向脑内给药操作相关的无症状性硬膜下或颅内出血，均经常规处理后恢复；中、高剂量患儿出现的短暂异动症亦可通过对症治疗控制。

同时，研究团队强调，该研究为单中心、开放标签、非随机的早期探索性研究，仅纳入4名患儿，尚不能确定正式疗效、统计学意义上的剂量-反应关系或GDNF的独立贡献。所有患儿目前均已进入计划持续至治疗后5年的长期随访，后续更大规模、设计更严格的临床研究将进一步评价其最佳剂量、疗效持久性、长期安全性以及GDNF是否能够在AADC基因补充基础上提供额外获益。

研究由上海儿童医学中心、中国科学院动物研究所、福建省儿童医院、复旦大学附属华山医院及上海天泽云泰公司等单位合作完成。上海儿童医学中心宋云海、王纪文和中国科学院动物研究所李伟为论文共同通讯作者；韩凤、高俜娉、周有峰、崔彤彤为共同第一作者。