胎儿大脑如何“自建”？Cell + Science 双研究揭示：大脑发育不只靠基因，干细胞“吃什么”和“谁拍它”同样重要

人类大脑在胎儿时期就开启了一套极其复杂的构建程序，放射状胶质细胞作为关键神经干细胞，在这一过程中扮演着兼具总设计师与施工总指挥的角色。无数次细胞命运抉择由这类细胞完成，决定各类脑细胞的诞生时序，一步步塑造出负责思考、记忆与语言功能的大脑皮层。相较于小鼠等啮齿类模式动物，人类大脑皮层能够大幅扩张，很大程度就得益于放射状胶质细胞，但长期以来科学界并不清楚，究竟哪些信号在主导这类干细胞的命运抉择，这也一直是发育神经生物学领域亟待破解的核心难题。

近期，加州大学洛杉矶分校的科研团队分别在

Cell

与

Science

刊发两项独立研究，从细胞内部代谢调控、脑区长距离细胞间相互作用两条完全不同的研究方向开展探索，最终得到一致结论：放射状胶质细胞并不是隔绝外界信号、独自完成命运决策。干细胞一方面读取自身内部的代谢信号，另一方面接收来自丘脑发出的物理接触信号，细胞内部的代谢状态和外部远距离传来的指令信号相互配合，共同绘制出人类大脑皮层完整的细胞组成蓝图。

发表于

Cell

的研究构建出人类早期大脑皮层的高分辨率代谢图谱，研究材料一部分来自伦理审批后捐献的人类胚胎发育脑组织，另一部分依托干细胞体外诱导生成的皮层类器官，这种三维培养模型可以在培养皿复现人类大脑早期发育的关键特征。这套借助 HPCT 工作流程完成的分析，能够跨多个发育阶段（DPs）实现精准代谢组测量。

代谢图谱结果清晰表明，放射状胶质细胞高度依赖

磷酸戊糖途径

，这条以葡萄糖作为原料的代谢通路，可以为高速增殖的干细胞提供核酸等细胞增殖必需的生物合成原料。

HPCT处理流程能够实现跨不同发育阶段（DPs）的代谢测量

而这项工作最出人意料的发现在于，代谢通路并不仅仅只是为细胞生命活动供给能量的 “后台发电厂”。当研究人员降低葡萄糖供给，或是利用药物、基因编辑手段抑制磷酸戊糖途径活性之后，神经干细胞分化的细胞谱系发生显著偏移：细胞会更多生成抑制性神经元，同时还会提前产生一批正常情况下要到更晚发育阶段才会出现的细胞类型，直接证明细胞自身的代谢水平可以主动改写干细胞的分化命运。当外源补充核糖之后，这种细胞命运的偏移能够得到部分逆转，细胞内 ATP 能量分子以及牛磺酸衍生物的含量也随之恢复。

这一结果也引申出一个值得关注的现实问题：母体营养条件异常或者母体代谢紊乱，会不会经由这一代谢通路干扰胎儿的大脑发育。该研究没有直接开展体内因果验证，但构建的这套完整发育代谢数据集，为后续相关课题提供了迄今为止最为系统的参照基准。

另一篇刊登在

Science

的研究，将目光投向大脑内部的长距离信号交流。丘脑是脑内重要的信号中继中枢，丘脑‑皮质传入纤维（TCAs）会向大脑皮层伸出大量神经轴突。早已有解剖学证据提示，这些轴突抵达人类皮层的时间，远早于成熟突触结构形成的时间，科学家一直好奇，这些提前抵达的神经纤维究竟承担什么样的功能。

该研究采用组装体（assembloid）技术，把丘脑类器官和皮层类器官在体外进行融合，复刻发育早期丘脑与皮层的相互接触。对比丘脑‑皮质组装体（CX‑TH）与皮质‑皮质（CX‑CX）对照模型，用来解析丘脑来源的外部信号如何调控皮层细胞命运特化。

实验结果显示，丘脑向外延伸的轴突可以和放射状胶质细胞产生直接物理接触，这种细胞间的相互作用，能够促进神经干细胞生成更多兴奋性神经元，尤其可以大量产生人类大脑皮层占比很高的上层兴奋性神经元。

为确认该现象不是被动伴随的观察结果，科研人员在不同发育时间点手术切断丘脑和皮层之间的轴突连接。实验证实，只有发育早期的丘脑输入才能够维持上层神经元扩增表型，提示存在一处不可替代的关键发育时间窗口。

EdU 新生细胞标记实验证明，丘脑信号并不是简单让神经元提前诞生，而是实实在在重定向了放射状胶质细胞的分化方向；CellTag 谱系追踪分析进一步证实，丘脑轴突的接触，会让外层放射状胶质细胞（oRG）更多走向兴奋性神经元分化谱系。

后续研究锁定关键分子

NRXN1

，该基因编码的蛋白传统认知主要参与神经元突触形成，该基因的突变既往已经和自闭症谱系障碍存在关联。当丘脑类器官中的

NRXN1

被敲除之后，丘脑轴突便失去调控干细胞命运的能力，放射状胶质细胞池和神经元生成之间的平衡被打破。借助超分辨显微成像，研究团队在真实人类孕中期皮层组织中，同样捕捉到 NRXN1 和其配对受体 NLGN1 的蛋白接触位点，这些相互作用就发生在丘脑传入轴突与放射状胶质细胞之间。

通过对比丘脑-皮质（CX-TH）类组装体与皮质-皮质（CX-CX）对照组，研究发育过程中外在丘脑信号如何调控皮质命运特化

两项研究，一项挖掘细胞内部代谢分子开关，另一项解析脑区之间远距离物理信号交互，二者共同揭示同一个核心逻辑：发育阶段人脑构建，是一套持续的多信号对话系统。神经干细胞并非孤立做出命运抉择，它们既会感知周遭可利用的营养代谢条件，也接收来自大脑远端的物理信号调控。

值得注意的是，两项研究的推进都极大得益于脑类器官与组装体这一前沿体外模型。仅仅十余年前，科研人员几乎没有办法直接观察人类特有神经干细胞在早期胚胎阶段的行为。而现在，这套体外实验体系让研究者得以直观捕捉人脑初始发育的关键过程，很多在啮齿类动物体内很难验证的科学假说，拥有了可供实验检验的平台。正如论文作者所强调，代谢状态与细胞间连接绝非大脑发育过程中无关紧要的背景条件，而是能够主动调控干细胞行为的核心驱动力量。

绝大多数放射状胶质细胞会在胎儿出生前后完成使命、发生分化或者消亡，但在部分病理条件下，类似的干细胞群体会再次出现。理解放射状胶质细胞命运抉择的底层机制，除了解答正常人脑发育的基础科学问题，也有助于解析部分神经发育疾病的发病脆弱性。

不过需要客观看待的是，两项研究本身并没有开展肿瘤相关研究，也没有开发对应的临床干预手段，它们更多是在基础层面揭开人类大脑胚胎建造的神秘面纱，向我们展示胎儿脑内精密又繁忙的分子调控现场。（

生物谷）

参考文献：

Jessenya Mil,Jose A. Soto,Abigail S. Krall, et al.

Metabolic atlas of early human cortex reveals glycolytic remodeling and pentose phosphate pathway control of cell fate transitions

, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.023.

Claudia V. Nguyen,Antoni Martija,Daniel C. Jaklic, et al.

Thalamic NRXN1-mediated input to human cortical progenitors drives excitatory neurogenesis

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady5180.