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数据库Nature：人类癌症模型计划（HCMI）发布——全球最大新一代患者来源肿瘤模型图谱
癌症模型是探索肿瘤发病机制、鉴定治疗靶点以及评估药物疗效的核心工具。然而，长期以来，全球科研界广泛使用的传统肿瘤模型库
（如Cancer Cell Line Encyclopedia）
面临着多重瓶颈：1）表型与机制失真：传统细胞系缺乏原发肿瘤的表型复杂性，在体外长期传代后往往失去与患者肿瘤的分子一致性；2）临床信息缺失：绝大多数传统模型缺乏患者详细的治疗历史、用药反应和长期随访等临床数据；3）多样性严重不足：模型高度集中于少数常见癌种，稀有肿瘤类型及非欧洲裔种族人群的模型极度匮乏。
近年来，三维类器官
（Organoids）
等新一代培养技术异军突起，实现了高效率的体外模型建立。但一个关键的科学难题始终未被系统解答：
这些新一代模型在长期的体外扩增过程中，能否真正稳定保持患者肿瘤核心的基因组、
表观遗传学
及转录组特征？
近日，
美国Broad研究所
Jesse S. Boehm、Keith L. Ligon
和
美国国家癌症研究所
Louis M. Staudt
团队
在
Nature
上
发表了文章
A compendium of next-generation patient-derived models for diverse cancers
。
研究团队
从全球2,780名捐赠者中，成功建立了跨越25种癌症类型的665个新一代患者来源肿瘤模型
（包括522个附带完整临床数据的模型、153个稀有癌症模型和71个非欧洲裔捐赠者模型）
。通过对421对“肿瘤-模型”配对样本的
多组学整合分析
，研究首次
证实：新一代肿瘤模型在长期传代后仍高度保留了原发肿瘤的DNA遗传特征
（一致性达97.8%）
和表观遗传特征
（一致性达95%）
；同时
揭示了培养条件对细胞状态的可逆重塑作用，并证实了模型对染色体外DNA（ecDNA）及治疗后耐药突变特征码的高保真保留。
内容
一：规模空前、多样性突破与深度临床注解
HCMI
资源库成功建立了665个高质量模型
（其中78%为3D类器官，16%为2D细胞系，6%为3D球体）
。相比现有CCLE资源库，HCMI
将结直肠癌、胰腺癌和食管癌的模型数量翻倍，并填补了稀有癌种与癌前病变
和临床关联度上的空白
。
在
稀有癌种与癌前病变
方面
，涵盖153个稀有癌症模型，其中42个模型代表了17种CCLE中完全缺失的罕见病理亚型
（如透明细胞肉瘤、硬纤维瘤、小肠非典型类癌等）
，并首次纳入结肠息肉、胰腺IPMN等癌前病变模型。
在临床关联度方面
，78%
（522个）
的模型附带详尽的临床数据，包含治疗历史与长期生存随访
（最长随访达34年）
，其中168个模型直接建立自接受过放化疗或靶向治疗后的患者肿瘤样本。
内容
二：多维组学高度保真，精准再现分子亚型
通过对421对“肿瘤-模型”配对样本的深度比对，研究
系统验证了模型的分子保真度
。
在DNA与驱动基因保真上
，97.8%的模型保留了至少两种
（大部分保留全部四种）
DNA关键特征
（驱动突变、突变特征码、全基因组倍增WGD和倍性）
，经典驱动基因
（如BRAF、KRAS、APC、TP53）
保留率达81%。
在表观与转录组一致性上
，95%的配对样本展示出显著的DNA甲基化一致性，92%的模型在多种转录组相似度算法中与原发肿瘤吻合；此外，模型完美再现了TCGA定义的TMP分子亚型和基于主调节因子的MOMA
（multi-omics master-regulator analysis）
分子亚型。
内容
三：单细胞分辨率解析差异机制，揭示培养基对细胞状态的可塑性重塑
为探究少数模型与原发肿瘤产生转录组偏离的原因
，研究团队对16对“肿瘤-模型”配对
（共217,749个单细胞核，snRNA-seq）
进行了剖析，总结出三大原因：1）
纯化
（基质/免疫细胞丢失）
、2）
选择
（微小亚克隆的体外优势生长）
和3）
表观塑性
（细胞状态漂移）
。
最显著的创新发现在于
培养基对肿瘤细胞状态的调控机制
：在神经胶质母细胞瘤
（GBM）
中，使用NeuroCult NSA培养基能完美保留原发肿瘤的前神经元
（proneural）
等
细胞异质性
，而条件培养基则会诱导肿瘤细胞全面向间充质状态转移
（引发上皮-间质转化EMT）
。
培养基切换实验进一步证实，这种由培养环境导致的转录漂移是可逆的
，为体外干预和重塑肿瘤细胞状态提供了理论依据。
内容
四：保留ecDNA与耐药特征码，赋能转化医学研究
HCMI模型在肿瘤耐药和基因组不稳定性研究中展现出极高的转化应用价值
，具体体现在以下4个方面：
1）ecDNA保留
：模型成功保留了关键的染色体外DNA
（ecDNA）
扩增事件及其驱动的癌基因高表达
（如MYCN、EGFR、KRAS等）
；
2）耐药突变与特征码
：鉴定出234个携带COSMIC耐药突库特征的模型；在接受过
替莫唑胺
（TMZ）
治疗的GBM模型中，成功捕捉到与错配修复缺陷相关的SBS11突变特征码，功能实验证实SBS11阳性模型对替莫唑胺产生显著耐药
；
3）遗传易感性
：鉴定了13例携带林奇综合征
（Lynch syndrome）
致病生殖系突变的模型。研究团队同步开发了开放交互平台 HCMI Explorer Suite，供全球学者匹配临床与组学数据。
总结而言，
本研究
构建了目前全球规模最大、种族与病理多样性最丰富、临床注解最完整的患者来源新一代肿瘤模型资源库（HCMI），并对其进行了多维度系统性的组学保真度验证。既为揭示肿瘤异质性、细胞状态可塑性及ecDNA动态演化提供了高保真的体外平台，也为实现“以患者为中心”的精准肿瘤学奠定了基础。
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