PNAS：线粒体为什么会"串珠"？香港中文大学段丽婷等发现内膜的"体积锁"与分裂前奏

细胞内细胞器的形状动力学对于细胞组织和功能至关重要。串珠化是一种膜形状转变，其中初始光滑的管状膜获得一种类似于由强烈收缩的颈或连接区域连接的串珠样膨大链的构型。串珠化在整个膜系统谱系中普遍存在，从具有丰富蛋白质嵌入或连接至脂质基质的复杂生物膜，到仅由不同组成的合成脂质双层组成的仿生模型。

对于生物膜，串珠化已在轴突、内质网（ER）、回缩纤维和质膜突起中被检测到。值得注意的是，线粒体经常被观察到在多种背景下经历串珠化。在功能上，串珠化产生膜收缩，这是膜断裂不可或缺的阶段，介导大量核心膜过程，如细胞内运输中间体的产生；内吞和外排；ER、高尔基复合体和线粒体的动态重排；细菌分裂；以及病毒出芽。串珠化的生物学意义要求理解其作用力和机制。

值得注意的是，虽然串珠化产生的膜构型惊人地相似——无论膜来源和生物学背景如何——但有几种完全不相关的物理因素被证明在不同情况下驱动串珠化。合成脂质双层小管的串珠化由膜张力的突然施加产生，或由聚合物或纳米颗粒不对称附着到膜表面产生的膜自发曲率产生。

轴突和回缩纤维的串珠化由渗透性肿胀诱导。细胞突起中的串珠化由膜下基于肌动蛋白的结构（特别是细胞回缩时的肌动蛋白纤维或膜不稳定期间的细胞骨架皮层）的解聚引起。

线粒体中串珠化形态的出现已在细胞应激、凋亡和神经退行性疾病的条件下被报道，并与线粒体分裂和融合之间平衡的破坏相关，如分裂蛋白动力相关蛋白1（DRP1）和膜间隙蛋白视神经萎缩1（OPA1）的缺失。此外，近期研究表明物理因素（如离子通量或机械力）可能触发线粒体串珠化。

图1.串珠形成过程需要内膜的存在（摘自

PNAS

）

虽然串珠化的生物学条件仍有待于从所涉及的直接物理力角度进行解释，但仿生膜小管串珠化的物理学在脂质双层弹性方面已得到很好的理解。然而，一个显著的局限性仍然存在——大多数已建立的串珠化生物物理框架仅涉及光滑形状的单层膜。

因此，现有原理不足以理解双层膜系统（特别是线粒体）中的串珠化。线粒体膜系统的结构与在串珠化背景下研究的任何其他膜类型，甚至与其他细胞内双层膜（如细胞核被膜和自噬体）显著不同。

线粒体被两层膜包裹——外膜（OMM）和内膜（IMM）——通过专用蛋白质相互连接。虽然OMM在很大程度上是光滑的，但IMM高度折叠，由位于OMM下方的圆柱形区域和称为嵴的突出扁平皱褶组成。堆叠的嵴被OMM限制，深深突出到线粒体腔中并占据其体积的相当大一部分。

单独OMM的弹性特性以及因此形状转变的物理学必定与常规单层膜相似。然而，由于OMM和IMM之间蛋白质介导的偶联，线粒体内OMM的串珠化必须伴随充满嵴的腔的协调变形。OMM和IMM之间的弹性串扰或对抗可能对线粒体串珠化的机制至关重要，使其与单层膜中的串珠化根本不同。

IMM在串珠化及随后的线粒体重塑中所起的作用仍然模糊不清，并且是作者研究的主要主题。受到作者的观察——自然条件下自发串珠化伴随线粒体伸长，与先前报道一致——的启发，作者使用光遗传学工具通过对OMM施加直接拉伸力来触发线粒体串珠化。

作者证明了沿长管状线粒体纵轴的拉伸足以诱导串珠化。关键地，作者揭示了IMM的存在对于拉伸诱导的串珠化的发生是必需的。为此，作者生成了无IMM的膜小管。当这些仅含OMM的小管经受光控拉伸力时，它们均匀伸长，完全不存在串珠化不稳定性。

然后作者开发了一个关于IMM作用的物理模型，提出嵴为线粒体腔提供了一种以有效体积刚性模量为特征的体积刚度。该模型显示，只有当体积模量超过阈值时，拉伸诱导的串珠化才会发生，这意味着存在足够大的嵴密度。

此外，作者研究了线粒体串珠化的后果。作者揭示了线粒体DNA（mtDNA）类核动态重新分布到串珠中并与串珠大小相关联，而串珠的形成在ER小管-线粒体重叠位点上减少。此外，串珠化诱导的膜收缩充当膜断裂的功能前体。

它们促进断裂GTP酶DRP1的招募和富集，使长线粒体能够快速断裂为更小的单元。作者观察到，显著地，在线粒体断裂期间，IMM可在收缩位点先于OMM断裂发生分裂，表明IMM和OMM断裂可能受不同机制支配。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2602775123