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SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的N端结构域（NTD）是一个关键的抗体靶点，但其表位组织、中和机制和免疫逃逸策略尚未被完全阐明。
2026年8月5日，中国科学院微生物研究所王奇慧和高福共同通讯在
PNAS
在线发表题为
A structural and mechanistic atlas of NTD antibody neutralization and immune escape across SARS-CoV-2 prototype and its (sub-)variants
的研究论文。
该研究将NTD抗体分为九个空间上不同的类别（命名为NTD-1至NTD-9），包括在此定义的一个隐蔽表位（NTD-8）。机制研究表明，NTD-5和NTD-9抗体通过诱导S1脱落来中和，从而将该机制扩展到选定的NTD定向抗体。
形式谱分析显示，虽然大多数NTD抗体需要二价性，但NTD-3、NTD-5和NTD-9中的选定抗体在Fab形式下仍保留中和活性。跨原型、Delta和17个Omicron亚变异株对41种抗体的谱分析定义了一个表位分辨的逃逸图谱，并能够解析三种趋同逃逸策略：接触残基破坏、聚糖屏蔽和构象重塑。
值得注意的是，KP.3.1.1亚变异株使用一种双重逃逸机制，其中∆S31引入N30糖基化并显著重塑S27-R34区域，削弱了NTD-5和NTD-9抗体的识别。这些发现为合理设计对抗抗原漂移的疫苗和抗体提供了一个结构和机制框架。
自出现以来，SARS-CoV-2已进化为遗传多样性的谱系，包括几种关切变异株（VOCs），其中Omicron亚变异株自2021年底以来依次主导全球循环（https://covid19.who.int）。
在持续的免疫压力下，这些Omicron亚变异株积累了广泛的刺突（S）突变，主要聚焦于受体结合结构域（RBD）和N端结构域（NTD）。NTD——一种表面暴露的、被中和性和非中和性抗体识别的免疫原性区域——由于其灵活的、富含环的结构而特别易于发生抗原重塑。
迄今为止，已鉴定了超过900种NTD结合单克隆抗体，其中超过50种有结构数据可用（https://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/coronavirus）。
几项研究基于自我筛选的抗体组或当时可用的结构数据提出了NTD抗体的初步分类，其中Wang等人相对广泛的努力将抗体分为六个竞争定义的类别，并进行了部分结构验证。然而，这些分组在范围和分辨率上有限，缺乏表位关系的一致空间映射，并且与跨亚变异株的功能或逃逸数据的整合极少。
图1.NTD 抗体的表位竞争分析揭示了九个不同的组别（摘自
PNAS
）
NTD抗体表现出多样的功能结果，包括对ACE2结合的立体干扰、S1亚基脱落、三聚体不稳定化、膜融合激活受损，以及在某些情况下通过RBD暴露增强感染。然而，对于大多数抗体，中和机制仍未被充分定义。NTD抗体的免疫逃逸已被零星报道，主要针对早期变异株。
先前研究仅评估了已知表位多样性的一部分，并通常依赖于ELISA或假病毒检测结合诱变，而未解决结构或机制背景。系统性的、表位解析的病毒免疫逃逸图谱及其分子基础仍然缺乏。
虽然作者先前的工作系统绘制了跨原型（PT）和Omicron亚变异株的RBD抗体逃逸图谱，但NTD的抗原和功能复杂性仍未被充分理解。在此，作者通过基于Fab的竞争谱分析和结构分析将NTD抗体分为九个空间上不同的表位类别，并证明S1脱落是NTD-5和NTD-9抗体使用的一种中和机制。
作者进一步系统分析了跨PT、Delta和17个Omicron亚变异株的41种抗体，以构建一个表位解析的逃逸景观，该景观结合结构和功能分析，揭示了趋同的免疫逃逸策略，包括接触残基的破坏、聚糖屏蔽和构象重塑，这些共同削弱了多种广谱中和抗体类别。
这一整合框架将表位拓扑学与抗体功能和逃逸机制联系起来，并为合理免疫原和治疗设计提供了信息。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2535385123
