Cell子刊：给“乙酰基开关”涂上乳酸，赣南医科大学钟佳宁/陆辉强发现糖尿病视网膜病变的表观遗传钥匙

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病典型微血管并发症，也是全球视力损伤的主要诱因，由高血糖介导的代谢重编程驱动。异常血管新生是DR进展的核心病理特征；葡萄糖稳态失衡通过复杂的代谢-表观遗传交叉调控，加剧微血管功能障碍。

尽管DR完整发病机制尚未阐明，现有研究证据表明，高血糖可通过促血管生成基因异常转录激活，诱发视网膜血管功能损伤。因此，药物抑制VEGF信号通路仍是DR临床主流治疗手段。

表观遗传调控指不改变DNA原始序列、可稳定遗传的基因表达修饰。乳酸除作为糖酵解终产物外，现已被证实是调控胞内微环境的关键信号分子。赖氨酸乳酸化（Kla）是一类由乳酸介导的蛋白翻译后修饰，近年被认定为全新表观遗传调控机制。但可逆乳酸化修饰如何通过表观遗传调控DR发病进程，目前尚不明确。

组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）是核心染色质重塑酶，在胚胎发育、血管生成过程中发挥关键作用。研究证实，HDAC1缺失会因脑、心脏发育缺陷引发胚胎致死。HDAC1常与HDAC2形成复合物，共同调控转录程序。

在内皮细胞中，HDAC1以抑制细胞增殖为主要功能。但HDAC1的调控功能具有环境依赖性；特定血流条件下，人脐静脉内皮细胞（HUVECs）内HDAC1发生磷酸化并转运出核，会上调基质金属蛋白酶14（MMP14），进而促进血管生成。

细胞核内HDAC1可调控H3K9ac、H3K27ac等组蛋白乙酰化修饰，改变染色质构象并调控基因表达。上述研究提示，糖代谢可经由HDAC1介导的表观遗传通路调控血管生成，为糖尿病血管并发症提供潜在干预靶点。

但高血糖诱导的乳酸化修饰是否调控HDAC1功能，以及该过程如何在DR中促进组蛋白乙酰化依赖型基因激活，仍未见报道。

图形摘要（摘自

Cell Reports

）

本研究通过乳酸化修饰组学图谱筛选，确定HDAC1为核心乳酸化修饰靶点。研究证实高血糖诱导AARS1介导HDAC1第412位赖氨酸（K412）发生乳酸化修饰，该位点与HDAC1入核过程密切相关；修饰后的HDAC1滞留于细胞质，升高H3K56乙酰化水平，最终促使血管内皮细胞内VEGFA转录激活。

本研究进一步证实，HDAC1K412乳酸化修饰受胞质AARS1与细胞核HDAC2竞争性调控。HDAC1-K412A敲入小鼠通过基因层面阻断该乳酸化修饰，可减轻链脲佐菌素诱导糖尿病模型小鼠的病理性视网膜血管新生。小分子药物依昔苯酮可药物性抑制HDAC1乳酸化，缓解糖尿病视网膜血管病变，同时抑制鸡胚发育性血管生成。

综上，本研究揭示一条调控病理性血管新生的代谢-表观遗传通路，证实HDAC1乳酸化可作为糖尿病血管并发症的治疗靶点。

参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00175-3