Nature子刊：中山大学尹长军等揭示动脉粥样硬化自身免疫新机制

发布时间：2026-09-10来源：iNature

动脉三级淋巴器官（ATLOs）在动脉粥样硬化中出现，动脉粥样硬化是一种具有自身免疫成分的慢性炎症性动脉疾病。然而，与疾病相关的自身免疫B细胞是否在ATLOs中出现仍不清楚。

2026年9月7日，中山大学尹长军、德国慕尼黑大学Andreas J.R. Habenicht共同通讯在

Nature Cardiovascular Research（IF=12.6）

在线发表题为

Artery tertiary lymphoid organs encode a pathogenic high-affinity autoantibody−autoantigen pair in atherosclerosis

的研究论文。

该研究首次在动脉三级淋巴器官（ATLO）中生发中心B细胞中鉴定出高亲和力致病性自身抗体A6，其靶抗原为组蛋白H2B（Kd≈30 nM）。

ATLO中B细胞耐受检查点失调，允许高亲和力自身反应性B细胞存活。H2B疫苗接种或A6抗体过继转移加速小鼠动脉粥样硬化。人群队列中抗H2B抗体与胸主动脉钙化独立正相关，为动脉粥样硬化的自身免疫病因学提供关键证据。

动脉粥样硬化是心脏病发作和脑卒中的主要基础疾病病理，并被广泛认为是一种慢性炎症性疾病。然而，其自身免疫性疾病病因学尚未被完全阐明。先前数据已显示动脉粥样硬化相关的自身反应性T细胞和自身反应性B细胞。

多种自身抗原和自身抗体已被鉴定：针对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）或醛脱氢酶4A1（ALDH4A1）的单克隆自身抗体具有动脉粥样硬化保护作用，且对其同源抗原的亲和力低或未明确。

IgM oxLDL抗体滴度与人类动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）严重程度呈负相关。许多自身抗体可能来源于逃离中枢耐受的外周初始B细胞，表达自身反应性B细胞受体（BCRs）但不触发自身免疫性疾病。

针对β2GPI、GRP78或CXCR3的多克隆抗体促进动脉粥样硬化，但它们对各自自身抗原的亲和力尚未确定。针对Hsp60和Hsp70的单克隆抗体通过疫苗接种诱导，随后被证明可加剧动脉粥样硬化。然而，这些研究均未鉴定出具有明确特异性和亲和力的内源性自身抗体-自身抗原对。

机理模式图（图源自

Nature Cardiovascular Research

）

在该研究中，研究人员从健康小鼠和动脉粥样硬化负荷小鼠的ATLOs和淋巴结中分离出生发中心（GC）B细胞，表达克隆了60种自身抗体，并筛选其对动脉壁的反应性。

与两种基因型小鼠淋巴结中的自身抗体相比，ATLO GC B细胞来源的自身抗体偏向于动脉粥样硬化相关的自身抗原。一种ATLO GC B细胞来源的自身抗体（命名为A6）以高亲和力结合组蛋白2B（H2B）。

H2B疫苗接种和A6过继转移均加速动脉粥样硬化，揭示了一对致病性自身抗体-自身抗原对。在机制上，ATLOs特异性显示出扭曲的B细胞激活和免疫耐受检查点调控基因表达谱。在一个人群队列中，循环抗H2B抗体滴度与人类主动脉钙化呈正相关。

该研究表明，ATLOs中存在一个失调的免疫耐受环境，允许自身反应性B细胞表达促进动脉粥样硬化的致病性自身抗体。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s44161-026-00864-w

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