Cell Death Discovery｜复旦肿瘤吴炅教授、薛静彦教授团队发现HER2乳腺癌抗HER2治疗低敏感的关键推手

发布时间：2026-09-23来源：医悦汇

编者按

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%–20%，具有HER2扩增或过表达、生物学行为侵袭性较强等特征。随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向药物的广泛应用，患者预后得到显著改善，但仍有部分患者表现出原发性治疗不敏感或在治疗过程中逐渐出现治疗抵抗。如何进一步解析抗HER2治疗低敏感的关键分子机制，并寻找潜在的疗效预测标志物和干预靶点，是HER2阳性乳腺癌精准治疗亟待解决的重要问题。

近日，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、薛静彦教授团队在Cell Death Discovery发表题为“ESAM reduces sensitivity to anti-HER2 therapy in HER2-positive breast cancer by activating the mTOR pathway”的研究。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴炅教授、薛静彦教授为本论文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科陈晓婷博士、周旭婕博士、桑雨廷博士、王泽浩博士为本论文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金等项目支持。

从类器官出发的系统性探索

该研究从HER2阳性乳腺癌患者来源类器官（PDO）出发，结合临床数据、体内外功能实验及分子机制研究，揭示了ESAM通过稳定Calnexin并激活mTOR通路降低HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗敏感性的新机制，并进一步提出针对PI3K/mTOR信号的联合治疗策略。

研究首先根据HER2阳性乳腺癌患者PDO对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗反应进行分层，并通过转录组测序筛选潜在相关分子。结果显示，ESAM在抗HER2治疗低敏感PDO中显著高表达。临床分析进一步发现，ESAM高表达与较差的总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和疾病特异性生存期（DSS）相关，提示ESAM可能与HER2阳性乳腺癌进展及治疗反应密切相关。

功能验证与机制解析

功能研究表明，ESAM促进HER2阳性乳腺癌细胞增殖并降低抗HER2治疗敏感性。ESAM过表达可促进肿瘤生长、削弱抗HER2治疗效果，而敲低ESAM则产生相反作用。体内实验进一步验证了ESAM对肿瘤生长和抗HER2治疗反应的调控作用。

机制研究发现，ESAM可与内质网分子伴侣Calnexin相互作用，减少其泛素化及蛋白酶体降解，从而延长Calnexin蛋白半衰期并提高其稳定性。稳定的Calnexin进一步激活mTOR信号，促进肿瘤细胞增殖并降低抗HER2治疗敏感性。在ESAM过表达细胞中敲低Calnexin后，mTOR通路活性明显下降，曲妥珠单抗敏感性得到恢复，证实Calnexin是ESAM介导mTOR激活和治疗低敏感的重要下游效应分子。

靶向PI3K/mTOR的联合治疗策略

在临床转化层面，研究进一步探索了靶向PI3K/mTOR通路逆转ESAM介导治疗低敏感的可行性。体内实验显示，ESAM过表达显著削弱曲妥珠单抗的抗肿瘤作用，而联合PI3K抑制剂LY294002可显著逆转这一表型。

该结果表明，ESAM高表达肿瘤可能更加依赖PI3K/mTOR信号，HER2靶向治疗联合PI3K/mTOR通路抑制剂或可成为这一患者亚群的潜在治疗策略。

医悦汇：

该研究揭示了ESAM–Calnexin–mTOR轴介导HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗低敏感的新机制：ESAM通过稳定Calnexin并激活mTOR信号，促进肿瘤生长并降低抗HER2治疗敏感性；靶向Calnexin或PI3K/mTOR信号则可逆转这一表型。研究提示，ESAM可能成为抗HER2治疗低敏感的候选生物标志物，并为ESAM高表达肿瘤探索HER2靶向治疗联合PI3K/mTOR通路抑制策略提供了实验依据，为HER2阳性乳腺癌治疗抵抗的精准干预提供了新的思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41420-026-03349-8

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编辑 | 佼娇

排版 | 粘洞

审核 | 晓娟鹏哥

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