从一张“照片”到一段“电影”，lirafugratinib这款新药是怎样被“磨”出来的？

Lirafugratinib最初由Relay Therapeutics开发，2024年底，Elevar Therapeutics获得其全球开发和商业化权益。此次FDA批准主要基于1/2期ReFocus研究的结果。数据显示，在114例既往未接受FGFR抑制剂治疗、携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者中，经独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为46%，中位缓解持续时间（DOR）为11.8个月，中位无进展生存期（PFS）为11.3个月。

这些临床结果的背后，是研究人员在分子设计中面临的一项重要挑战：如何提高药物对FGFR2的选择性？

FGFR即成纤维细胞生长因子受体家族，其成员FGFR1、FGFR2和FGFR3的激酶结构域高度相似。对于药物化学家来说，这带来了一个棘手的问题：怎样才能在抑制FGFR2的同时，尽量避免对其他FGFR家族成员产生非预期抑制？尤其是对FGFR1和FGFR4的非预期抑制，分别与高磷血症、腹泻等不良反应有关。

传统的X射线晶体结构分析显示，这几个蛋白的药物结合口袋十分相似。研究人员于是换了一个角度：如果几个蛋白的静态结构看起来十分相似，它们“动起来”也完全一样吗？

通过长时间尺度分子动力学模拟，研究人员观察了FGFR1和FGFR2的动态变化，发现两者邻近药物结合位点的P-loop具有不同的动态行为。

简单来说，传统的晶体结构分析更像是给蛋白质拍了一张“照片”，而分子动力学模拟则试图记录一段“电影”。正是在这段“电影”中，研究人员找到了设计高选择性抑制剂的新思路。

利用FGFR1和FGFR2的动态差异，研究人员设计出一款候选共价抑制剂。在FGFR2中，该分子更容易以适合发生共价反应的方式接近P-loop上的Cys491，而在FGFR1中，其构象则不利于这一反应发生。

最终得到的lirafugratinib在体外对FGFR2表现出较高的选择性：相较于FGFR1，其选择性约为250倍；相较于FGFR4，则超过5000倍。研究人员进一步将lirafugratinib的共价反应基团改造为无法形成共价键的类似物，发现其活性和FGFR1/FGFR2选择性均明显下降。这也进一步体现了共价作用在该分子设计中的重要性。

然而，找到提高靶点选择性的方法，还不意味着已经获得了理想的候选药物。

经过多轮结构优化，研究人员得到了一款表现不错的先导化合物compound 10。但要将其进一步推进为最终候选药物，仍需要改善分子的综合性质。

最终，一个看似微小的结构改变带来了lirafugratinib的诞生——研究人员在compound 10的特定基团上增加了一个氟原子。

论文数据显示，与compound 10相比，lirafugratinib的活性和选择性进一步改善，同时在理化性质、DMPK和脱靶特征等多个维度呈现出更好的综合表现。

至此，这款新药的研发故事也呈现出一条清晰的路径：研究人员首先通过蛋白质动态研究发现提高靶点选择性的机会，再利用共价化学实现精准干预，最后通过氟化学优化分子的综合性质。

如果说共价抑制帮助回答了“怎样更精准地锁定FGFR2”，那么这个精心放置的氟原子，则进一步展示了药物化学家如何在原子尺度上“打磨”一个候选药物。

从“尽量避免”到精准设计，共价药物正在发生什么变化？

Lirafugratinib并不是第一款获批的共价药物。共价药物的历史比现代精准治疗更早，但其在药物研发中的应用思路，已经发生了显著变化。

由于这类分子能够与蛋白形成较为持久的化学键，过去，药物研发人员曾担心反应性过高可能导致非特异性蛋白结合，进而带来潜在安全风险。因此，在相当长一段时间里，“共价”并不是药物设计中最受欢迎的标签。

过去十余年，随着人们对靶点生物学和共价反应机制的理解不断深入，这种认识逐渐发生了变化。

2013年，BTK共价抑制剂ibrutinib获得FDA批准，其临床成功被认为是推动靶向共价抑制剂重新受到关注的重要节点。随后，针对EGFR的osimertinib等共价抑制剂陆续获批。2021年，sotorasib成为首款获FDA批准的KRAS G12C抑制剂，其设计利用G12C突变产生的半胱氨酸，实现了对这一曾长期被认为难以成药的靶点的精准干预。

随着越来越多的靶向共价抑制剂获得批准，这一药物设计策略也逐渐展现出更广泛的应用价值。2025年发表的一篇综述统计，在FDA当时批准的88款蛋白激酶抑制剂中，已有11款能够与靶点形成不可逆共价复合物。共价机制正在从一种过去令研发人员较为谨慎的策略，逐渐进入药物化学家的常用工具箱。

这一转变的背后，是共价药物设计理念的进步。

现代靶向共价抑制剂通常并不是依靠一个“非常活泼”的化学基团，在细胞内寻找蛋白并与之发生反应。更理想的设计逻辑是：分子的非共价部分首先识别并结合目标蛋白，将经过精细调节的反应基团——也就是常说的共价弹头（warhead）——带到特定氨基酸附近，再发生共价反应。

通过将靶点识别与共价反应相结合，研究人员能够更有针对性地设计分子的结合方式、反应性与选择性。Lirafugratinib正是这一设计思路的具体体现。

与此同时，共价化学的应用范围还在不断拓展。除了目前最常见的靶向半胱氨酸的不可逆共价抑制剂，研究人员还在探索可逆共价抑制剂，以及靶向赖氨酸、酪氨酸等其他氨基酸残基的共价策略。此外，共价化学也开始与蛋白降解等新机制相结合，为更多创新药物的设计提供新的可能。

这些新的探索，也对共价药物的分子设计、合成优化和作用机制验证提出了更高要求。

在靶向共价抑制剂这一不断发展的创新药物研发方向中，药明康德RCS构建了覆盖分子设计、合成优化、分析纯化与机制验证的系统化共价化学发现平台，为合作伙伴提供从早期探索到候选化合物推进的一体化支持。依托超过1000名具备共价抑制剂研发经验的发现化学家团队和1.6万种易得的共价化学相关合成砌块，RCS已交付从毫克级到公斤级累计18万余个共价化合物，并支持100余项客户合作项目及40余个临床前候选化合物（PCC）的推进，形成了成熟且可规模化的项目执行体系。平台在共价弹头设计与应用方面积累了广泛经验，覆盖40类反应性基团，其中17类关键弹头可快速调用，从而能够针对不同靶点微环境与反应位点制定差异化分子设计策略，并提升早期优化效率。

在能力体系上，RCS将先进的合成、分析与纯化平台与机制导向研究深度结合，通过LC-MS驱动的共价筛选平台开展完整蛋白质质谱筛选、结合位点肽段解析以及细胞内共价筛选实验，实现对靶点结合与反应特异性的快速确认。同时，基于靶向蛋白质组学与化学蛋白质组学的方法，团队可系统评估细胞内靶点占有率及潜在脱靶结合风险，在早期阶段实现反应性、选择性与安全性的平衡优化。该平台还可结合多种细胞与生化实验，对共价作用机制进行多维验证。

图片来源：123RF

依托药明康德一体化平台，RCS能够将共价化学创新与下游生物学评价及候选分子优化流程无缝衔接，帮助合作伙伴更高效地推进靶向共价抑制剂项目，从概念验证迈向可开发候选药物，为攻克传统难成药靶点提供稳定、可靠的研发支持。

氟化学：现代药物化学中不可忽视的重要工具

如果说共价化学为lirafugratinib实现高选择性抑制提供了关键思路，那么，在后期优化中引入的那个氟原子，则体现了氟化学在改善候选药物综合性质方面的价值。

事实上，通过引入氟原子或含氟基团来优化分子性质，早已成为现代药物化学中的常见策略。

由于氟具有独特的电子性质和较小的原子半径，在合适的位置引入氟原子或含氟基团，有机会调节分子的代谢稳定性、亲脂性、蛋白相互作用以及整体药代动力学特征。2026年发表的一项回顾显示，在2025年FDA批准的29款小分子药物中，有14款至少含有一个氟原子。

值得注意的是，随着氟化学在药物研发中的应用不断深入，药物分子中的含氟结构也呈现出更加多样化的特点。

在早期小分子设计中，芳环单氟取代、三氟甲基等结构已经较为常见。而在2025年获批的含氟药物中，除了常见的芳基氟和三氟甲基，还可以看到二氟苯基、三氟甲基芳环、二氟甲氧基、含氟杂芳环等多种结构形式。

不同含氟基团的引入位置、电子效应和空间效应各不相同，对分子性质的影响也存在差异。这意味着，氟化学在药物研发中的应用，已不仅仅是简单地向分子中引入氟原子，而是需要根据具体的分子结构和优化目标，选择合适的含氟基团及其引入位置。

如何在合适的位置，以可控的方式引入所需的含氟基团，正成为含氟药物分子设计与合成中的重要课题。

依托自2012年以来在氟化学领域积累的专业经验，药明康德RCS平台已覆盖20余类氟化反应，拥有1万余种含氟砌块，并建立了较完善的条件优化体系，可支持脱氧氟化、三氟甲基化、二氟烷基化、三氟甲硫基化等常见含氟官能团的引入，同时，平台还具备OCF3、N-CF3、SF5等高难度含氟基团的示范性合成经验，并可根据项目需求开展可行性评估与方法学优化。

同时，平台通过与流动化学、光化学等技术协同，提高复杂底物和位阻底物反应的安全性、效率与可放大性，为从早期发现到工艺开发阶段的含氟小分子项目提供灵活而系统的化学解决方案。

结语

一个氟原子，一条共价键，看似微小的分子结构变化，背后却凝聚着药物化学家对靶点生物学、分子作用机制与药物性质的深入理解。Lirafugratinib的研发历程表明，创新药物的诞生不仅需要新的科学发现，还需要将分子设计、化学合成、机制验证与多维度评价紧密结合，在活性、选择性、药代动力学和可开发性等多个方面不断寻找平衡。

随着共价化学与氟化学的应用持续拓展，创新药物研发也对相关技术的整合与应用提出了更高要求。作为全球医药创新的赋能者，药明康德将继续依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，整合共价化学、氟化学及相关研发能力，为合作伙伴提供从早期分子发现到候选药物开发的系统化支持，助力更多创新分子从科学构想走向临床，为患者带来新的治疗希望。

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