Mol Cell：北京大学王嘉东等发现IRAK1-snRNA，给转录活跃区的DNA损伤修复搭建“桥梁”

转录活性区域对细胞稳态至关重要，由于其开放的染色质状态，易于发生致突变的DSBs。在哺乳动物中，RNA聚合酶II和复制叉的碰撞直接导致DSBs。此外，转录活性开放染色质缺乏核小体保护，促进R-loops的形成，后者暴露单链DNA（ssDNA）使其易受核酸酶或活性氧（ROS）的损伤，从而增加断裂频率。这种“高损伤负荷-高保真需求”的特征要求在这些转录活性区域中存在高效且精确的DSB修复机制。

在转录活性区域中，DSB被调控以偏向高保真HR修复，其中R-loop驱动的HR作为核心通路。AsiSI诱导的DSBs的全基因组谱分析揭示，核心HR因子主要富集于这些区域中的损伤位点。

机制上，Rad52识别DNA-RNA杂交体，并与着色性干皮病G组互补蛋白（XPG）协作以产生用于HR的ssDNA。同时，转录的mRNA与RAD51AP1形成置换环（DR-loops）以促进链入侵，与非活性区域中易出错的非同源末端连接（NHEJ）相比，修复效率提高70%。

动态染色质结构重塑也是精确DSB修复的关键。在哺乳动物细胞中，DSBs激活ATM以将受损的拓扑关联结构域（TADs）凝聚成一个新的损伤相关染色质区室。关键地，富集于R-loops的DNA损伤应答基因也被招募至此区室，增强DSB聚类和修复效率。

大多数聚类的DSBs定位于开放染色质，并主要通过HR修复。这种空间组织与其他区域中修复因子的分散招募截然不同，突显了ATM在空间上协调DSB修复中的作用。

图1.全文总结图（摘自

Molecular Cell

）

ATM是HR和NHEJ两者的核心激酶，在S/G2期优先被激活以支持精确的HR修复。在DSB诱导后，MRN复合物迅速将ATM招募至DNA末端，通过解离为活性单体并在Ser1981处磷酸化来启动其激活。

活化的ATM通过磷酸化多种底物触发信号级联：它首先磷酸化H2AX以产生γH2AX，后者招募MDC1并放大ATM-MRN复合物招募；ATM磷酸化BRCA1和NBS1等修复因子，将HR相关蛋白引导至DSB位点；此外，ATM通过激活CHK2抑制CDK1，诱导细胞周期停滞以确保有足够的修复时间。

经典ATM激活依赖于MRN复合物与DSB末端的结合，MRN复合物和DSB末端两者都是必需的。MRN介导的ATM激活高度高效，照射后10分钟内超过50%的细胞ATM被激活。然而，MRN复合物如何在DSB位点有限的区域内实现稳健富集，并形成一个能够高效激活ATM的大型平台，仍不清楚。

作者的研究表明，IRAK1促进MRN复合物招募以在转录活性染色质内的DSBs处激活ATM，实现精确的HR修复。IRAK1/IRAK4通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路驱动促炎应答，并常在癌症中异常激活，从而促进肿瘤细胞增殖和转移。

IRAKs也参与DNA损伤应答，其中IRAK4磷酸化IRAK1并促进其向细胞核的招募，最终促进凋亡。在此，作者发现IRAK1磷酸化丝氨酸/精氨酸（SR）蛋白以在DSBs附近招募snRNAs，促进大型MRN凝聚体的形成。这些凝聚体招募额外的活性染色质，建立了一个高效ATM激活的平台。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/S1097-2765(26)00553-8