Nature子刊：王敏先等提供基因证据，强力支持联合靶向Lp(a)和LDL-C以降低冠心病风险

不同的遗传机制调控

脂蛋白

(a)（Lp(a)）和低密度脂蛋白

胆固醇

（LDL-C）促进动脉粥样硬化。同时靶向两者是否能提供叠加的心

血管

获益尚不清楚。

2026年9月3日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王敏先、哈佛大学Akl C. Fahed教授与武汉大学刘金平共同通讯在

Nature Cardiovascular Research

在线发表题为

“Genetic evidence supports the combined targeting of lipoprotein(a) and LDL cholesterol to reduce coronary artery disease risk”

的研究论文。该研究利用大规模人群遗传数据（UK Biobank 408,039人，MGB Biobank 65,171人），通过分析LPA和PCSK9基因的功能缺失变异以及构建Lp(a)和LDL-C的多基因遗传评分，系统模拟了终身降低Lp(a)和LDL-C对

冠心病

风险的影响。遗传学证据一致表明，同时降低两者可带来叠加的、远超单一靶点的心血管保护效应，且未发现明显安全性问题，为未来联合降脂疗法的开发提供了有力的概念验证。

降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降低冠状动脉疾病（CAD）风险最有效的药理学干预措施。然而，尽管使用

他汀类药

物或更强效的前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型抑制剂（PCSK9i）积极降低LDL-C，CAD的显著残余风险仍然存在。脂蛋白(a)（Lp(a)）是动脉粥样硬化的独立致病因子，其致动脉粥样硬化潜力比LDL-C高五倍。Lp(a)水平升高也非常普遍。约20%的人群按常规阈值存在Lp(a)水平升高，这与CAD风险增加约50%相关。

观察性研究注意到，随着Lp(a)升高幅度增大，风险呈连续梯度增加，在最高Lp(a)浓度时风险可达四倍。更重要的是，Lp(a)相关风险似乎与LDL-C风险叠加，即使在LDL-C水平极低时仍持续存在。这些观察结果提示，同时强效降低LDL-C和Lp(a)可能进一步减少CAD残余风险。

低水平脂蛋白（a）和LDL-C对冠心病风险的定量效应大小估计（图源自

Nature Cardiovascular Research

）

在此，研究人员利用LPA和PCSK9中编码功能缺失变异以及与Lp(a)和LDL-C水平相关的遗传评分，评估降低Lp(a)和LDL-C对冠状动脉疾病（CAD）风险的影响。在来自英国生物银行（UK Biobank）的408,039名个体中，LPA或PCSK9功能缺失变异携带者的CAD风险低于非携带者（优势比（OR）分别为0.91和0.81）。

两种变异均携带者的CAD风险更低（OR 0.73）。在双因素遗传评分分析中，遗传性降低Lp(a)和LDL-C对CAD风险的降低效果（OR 0.70）强于单独任一性状（OR分别为0.85和0.81）。在他汀类药物使用者中，Lp(a)降低与CAD风险呈线性相关。全表型组关联研究显示，联合治疗与心脏代谢获益相关，且无不良反应。叠加获益在马萨诸塞总医院布里格姆生物银行（Mass General Brigham Biobank）的65,171名个体中得到了验证。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s44161-026-00865-9