JITC：杜晓辉、杜峻峰团队及合作者揭示肿瘤基质-免疫互作塑造直肠癌免疫抑制微环境并预测新辅助免疫治疗疗效

在肿瘤

免疫

治疗领域，越来越多的研究表明，抗

肿瘤免疫

不仅取决于T细胞等免疫细胞本身，还受到肿瘤基质的影响(1)。癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）、髓系细胞及细胞外基质共同构成复杂的肿瘤基质生态，可与免疫细胞相互作用参与肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗(2)。然而，在直肠癌中，不同肿瘤基质状态如何塑造免疫微环境，并进一步影响新辅助

放化疗

联合免疫治疗疗效，仍有待深入研究。

近日，解放军总医院普通外科医学部杜晓辉、杜峻峰团队与

北京协和医院

吴斌团队合作，在

Journal for ImmunoTherapy of Cancer（JITC）

发表题为

Tumor stroma-immune interactions shape the immunosuppressive microenvironment and predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy plus immunotherapy in rectal cancer

的研究论文。该研究通过多中心临床队列，联合bulk RNA测序、单细胞RNA/TCR测序、免疫组化及多重免疫荧光等技术，系统解析了不同肿瘤-基质比例（tumor-stroma ratio，TSR）直肠癌的基质-免疫生态特征，并探索了TSR预测新辅助治疗疗效的潜在临床价值。

研究团队首先对来自解放军总医院和北京协和医院两个独立临床中心的498例未经新辅助治疗的直肠癌患者进行了分析。研究发现，TSR-high与更晚的肿瘤分期、较高的淋巴结转移负荷及多种不良病理特征密切相关，并在训练队列和独立验证队列中均表现出更差的无病生存期（DFS）和肿瘤特异性生存期（CSS）。多因素分析进一步证实，TSR-high是直肠癌患者不良预后的独立危险因素。

进一步的多组学分析显示，TSR-high肿瘤并非简单的“免疫冷”状态。相反，这类肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润增加，同时伴随CAF、巨噬细胞、中性粒细胞及单核细胞等明显富集，并显著偏向与基质活化和治疗抵抗相关的CMS4分子亚型。这提示TSR-high直肠癌可能形成一种“免疫细胞浸润但功能受抑”的特殊免疫微环境。

研究团队随后对10例直肠癌样本进行了单细胞RNA及配对TCR测序。结果发现，TSR-high肿瘤中CD4⁺ Treg-TNFRSF4细胞和CD8⁺ Tex-CXCL13耗竭T细胞明显富集。其中，CD8⁺ T细胞呈现更高的终末耗竭特征和更低的前体耗竭特征，并伴随明显的TCR克隆扩增。上述结果表明，TSR-high肿瘤中虽然存在较多CD8⁺ T细胞，但部分抗原经历的T细胞可能逐渐向功能受限的终末耗竭状态转变。

在对CAF及髓系细胞进一步分析时，研究团队发现，TSR-high肿瘤中两类具有LRRC15⁺ CAF特征的mCAF-CTHRC1和mCAF-FAP显著富集。其中，mCAF-CTHRC1与CD4⁺ Treg-TNFRSF4细胞的富集和活化状态密切相关，细胞通讯分析提示CAF来源的LGALS9-CD44/CD45信号可能参与构建免疫抑制性Treg生态位。与此同时，TSR-high肿瘤中SPP1⁺单核细胞显著增加，并表现出更强的SPP1-CD44预测互作，提示CAF和髓系细胞可能共同参与富基质直肠癌免疫抑制微环境的形成。

研究的另一重要发现是TSR与新辅助治疗疗效密切相关。在151例接受新辅助放化疗（NCRT）的患者中，TSR-low患者的病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率均显著高于TSR-high患者，同时具有更好的DFS。

尤为值得注意的是，在另一独立的33例pMMR直肠癌新辅助放化疗联合PD-1阻断治疗队列中，TSR-low患者的MPR率达到76.47%，显著高于TSR-high患者的37.50%；pCR率也呈现相同趋势。进一步分析发现，获得MPR的患者在治疗后TSR明显下降，而NMPR患者的TSR总体变化较小。这提示肿瘤基质状态及其治疗后的动态重塑，可能与直肠癌新辅助免疫治疗敏感性密切相关。

该研究系统揭示了直肠癌中肿瘤基质与免疫微环境之间复杂的互作关系，提示TSR-high肿瘤具有终末耗竭CD8⁺ T细胞、活化Treg、LRRC15⁺ CAF及SPP1⁺髓系细胞共同富集的免疫抑制生态特征。研究不仅深化了对直肠癌基质介导免疫逃逸机制的认识，也提示TSR作为一种简便、经济且易于临床评估的病理指标，有望用于患者预后及新辅助治疗疗效分层；同时，LRRC15、LGALS9及SPP1相关通路也为未来克服富基质直肠癌免疫治疗抵抗提供了潜在研究方向。

解放军总医院普通外科医学部杜峻峰、杜晓辉及北京协和医院吴斌为本文共同通讯作者。北京协和医院王乾宇、解放军总医院田娜、北京协和医院郭寒川、项迎时为本文共同第一作者。 本研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-1-I2M-015）、北京市

自然科学


基金

（7242034）及中国人民解放军总医院新技术新业务项目（2025-YWT-062、5156ZE1X）等项目资助。

原文链接：

参考文献：


de Visser KE, Joyce JA. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 2023;41:374–403.


Zhang H, Yue X, Chen Z, et al. Define cancer-associated fibroblasts (CAFs) in the tumor microenvironment: new opportunities in cancer immunotherapy and advances in clinical trials. Mol Cancer. 2023;22:159.