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数据库Science：树突状细胞重塑肿瘤免疫，三级淋巴结构形成与维持机制首次完整解析
近年来，免疫治疗已经成为癌症治疗的重要支柱。然而，临床实践中一个令人困惑的现象始终存在：为什么有些患者接受
PD-1
、
PD-L1
等免疫检查点抑制剂后能够获得长期缓解，而另一些患者几乎没有反应？越来越多的研究发现，一个名为
三级淋巴结构
（
Tertiary Lymphoid Structure
，
TLS
）
的特殊免疫结构，可能是决定免疫治疗成败的重要因素。
来自西奈山伊坎医学院的
Miriam Merad
团队在
Science
上发表题为
Dendritic cells control tertiary lymphoid structure development and maintenance in cancer
的文章。
该文章
发现
Ⅰ
型经典树突状细胞（
cDC1
）不仅负责
TLS
的建立，更是维持
TLS
长期发挥抗肿瘤作用的核心调控者。这一发现重新定义了树突状细胞在肿瘤免疫中的地位，也为未来免疫治疗提供了新的思路。
研究团队首先利用空间转录组、
MERFISH
以及多重免疫荧光等先进技术，对肺癌、肝癌、结直肠癌和肾癌患者样本进行了系统分析。他们发现，
在所有成熟
TLS
内部，都高度富集一种成熟树突状细胞
，
表达
CCR7
和
DC-LAMP
的
cDC1
。这些细胞主要位于
TLS
中的
T
细胞区以及
T
、
B
细胞交界处，与滤泡辅助性
T
细胞
（
TFH
）
、干样耗竭
CD8
+
T
细胞以及生发中心
B
细胞形成密切接触。与此同时，在多个临床队列中，成熟树突状细胞越丰富，患者总体生存时间越长，免疫治疗效果越好。这些结果提示，
成熟树突状细胞并不是
TLS
中的普通成员，而更像是整个
TLS
运行的
“
总指挥
”
。
为了进一步验证这一假设，作者建立了一个能够稳定形成成熟
TLS
的小鼠肺癌模型
——KP-HELLO-2
。与传统肿瘤模型不同，这一模型能够形成具有完整
T
细胞区、
B
细胞滤泡、生发中心、
TFH
细胞和
TPEX
细胞的成熟
TLS
，从而首次实现了对
TLS
形成全过程的动态观察。
研究发现，
TLS
的建立实际上经历两个截然不同的阶段。第一阶段发生在肿瘤形成早期。此时，
cDC1
首先受到
IFN-γ
刺激而成熟，并通过
CCR7
信号迁移至肿瘤引流淋巴结。在淋巴结中，它们利用
MHC-I
和
MHC-II
分子分别激活
CD8
和
CD4 T
细胞，随后这些已经完成启动的
T
细胞重新进入肿瘤组织，并逐渐聚集形成
TLS
。如果去除
cDC1
、阻断
CCR7
信号、敲除
IFN-γ
受体或破坏交叉递呈功能，
TLS
几乎完全无法形成。这说明，
TLS
并不是免疫细胞的随机聚集，而是树突状细胞主动组织的一项复杂免疫工程。当
TLS
建立之后，其维持机制发生了根本变化。研究人员利用药物阻断新的
T
细胞继续从淋巴结进入肿瘤，结果发现，已经形成的
TLS
几乎不受影响。这意味着
成熟
TLS
已经摆脱了对外周淋巴结持续输入
T
细胞的依赖，而成为一个能够独立运行的局部免疫器官。
随着肿瘤不断发展，成熟
cDC1
逐渐停止迁移至淋巴结，而是大量聚集到
TLS
内部。研究进一步发现，
TLS
中的成纤维细胞和血管周围基质细胞大量分泌趋化因子
CCL19
，而成熟
cDC1
高表达其受体
CCR7
，两者形成经典的
CCR7-CCL19
趋化轴，不断将成熟树突状细胞吸引到
TLS
中心。当研究人员删除
CCR7
后，即使
TLS
已经形成，其数量和大小仍迅速下降，
TFH
细胞、生发中心以及
B
细胞滤泡也明显减少。这说明，
成熟树突状细胞必须持续停留在
TLS
内部，才能维持整个局部免疫系统的正常运行。
作者接下来探究
成熟
cDC1
究竟依靠什么机制维持
TLS
。
长期以来，人们认为
cDC1
最重要的作用是通过
MHC-I
分子向
CD8 T
细胞递呈抗原。但这项研究发现，仅有
CD8 T
细胞远远不够。作者分别敲除了
cDC1
上的
MHC-I
和
MHC-II
分子，结果发现，当失去
MHC-II
后，
TFH
细胞数量明显下降，生发中心消失，肿瘤特异性
IgG
抗体产生减少；而失去
MHC-I
后，
CD8 T
细胞和
TPEX
细胞显著减少，
TLS
规模缩小。当两条抗原递呈通路同时失活时，
TLS
几乎完全崩溃。这说明，
成熟
cDC1
必须同时向
CD4
和
CD8 T
细胞递呈抗原，才能维持
TLS
这一复杂免疫器官持续发挥功能。
研究还发现，
CD40
信号是这一过程的重要放大器。给予
CD40
激动剂后，
TLS
数量明显增加；但如果
MHC-II
递呈功能已经缺失，即使激活
CD40
也无法恢复
TLS
，说明
CD40
增强的是成熟树突状细胞与
CD4 T
细胞之间持续的抗原递呈，而不是简单提高免疫活性。
这项研究
表明
，
TLS
真正代表的是一个持续工作的局部免疫器官。在这里，成熟树突状细胞不断向
CD4
和
CD8 T
细胞递呈肿瘤抗原，
TFH
持续支持
B
细胞成熟，生发中心不断产生高亲和力抗体，
TPEX
细胞则不断补充新的抗肿瘤效应
T
细胞。当
PD-1
阻断解除免疫抑制后，这套完整的局部免疫系统便能够持续输出新的抗肿瘤免疫反应，因此疗效更加持久。
这项研究最大的意义，并不仅仅是揭示了
TLS
形成和维持的分子机制，更重要的是重新定义了肿瘤免疫治疗的研究方向。过去十多年，人们更多关注如何直接激活
T
细胞，而这项工作提示，未来更值得关注的，也许是如何重建肿瘤内部的免疫生态系统。
Science
发表了专门评述：
Lymph nodes now optional
。评论指出
这项
研究结果进一步巩固
了局部抗肿瘤
免疫对三级淋巴结构（
TLS
）发育的依赖性
。此前，
TLS
已被描述性表征，并与免疫相关现象显示出良好的相关性，但对其潜在机制缺乏深入认识。如今，
Mattiuz
等人已对其进行了精巧的描述和验证，该领域便可由此发展出转化医学假说，最终有望拓展癌症免疫治疗的适用范围，挽救更多生命。
原文链接：
science.ady
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