Nat Med：CAR-T细胞疗法“重置”免疫系统！全球首试治疗难治性类风湿关节炎，3例患者停药后持续缓解

免疫

疗法如

CAR-T

细胞疗法主要用于治疗癌症。未来，这些由患者自身免疫细胞制造、针对个体的疗法，也可能帮助治愈自身免疫性疾病。如今，六名患有特别严重

类风湿


关节炎

的患者在柏林夏里特医学院接受了这种治疗。研究人员在《Nature Medicine》期刊上报告了全球首项此类临床试验的结果：所有参与者的疾病活动度均大幅下降。到观察期结束时，其中三名患者已不再需要任何类风湿关节炎药物。

类风湿关节炎是一种慢性疾病，免疫系统错误地攻击自身关节。这会导致反复炎症和关节肿胀，随着疾病进展，可导致关节损伤。目前可用的治疗通常能控制炎症，但不能治愈疾病。因此，患者需要终身用药，包括抗炎药和抑制免疫系统的药物，并伴随所有相关副作用。

在一些患者中，即使多种较新的治疗也无法产生充分应答。医生将这种疾病称为“治疗难治性”。对于受影响的患者来说，这意味着持续疼痛、活动受限和

生活质量

受到重大影响。

“一个原因可能是驱动疾病的B细胞——适应性免疫系统的记忆细胞，它们可能在感染后存活于淋巴结、骨髓或关节组织中，在那里产生针对自身组织的有害抗体，并反复重新点燃炎症，”David Simon教授解释说。他与Gerhard Krönke教授在夏里特风湿病学与临床免疫学系共同为该患者群体设计了这项试验。

研究人员希望，CAR-T细胞，即在实验室中经过基因改造的患者自身免疫细胞，能选择性地追踪驱动疾病的B细胞，即使这些细胞深藏于组织中，也能尽可能彻底地重置病理性B细胞记忆，从而有效地给B细胞系统一个全新的开始。

细胞疗法重置免疫系统

CAR-T细胞最初为癌症治疗而开发，如今正被更广泛地使用。在癌症治疗中，患者的免疫细胞接受一种“训练”，以特异性识别和消灭

肿瘤细胞

；而在自身免疫性疾病中，目标则是引导免疫细胞靶向驱动疾病的记忆细胞。

“许多B细胞上的识别标记——无论是血液或淋巴系统癌症中的异常B细胞，还是类风湿关节炎中驱动疾病的B细胞——都是表面分子CD19。你可以把它想象成一种‘姓名标签’，”Simon解释说。“为了使CAR-T细胞能够检测并消灭致病细胞，我们为患者自身的免疫细胞配备了一种受体，其作用就像CD19的搜索传感器。”

对于这种CD19 CAR-T细胞疗法，首先从患者血液中采集T细胞。这些免疫细胞通常负责识别和消灭受感染或异常细胞。在实验室中，这些细胞被基因改造，并配备关键识别特征：一种嵌合或人工抗原受体，称为CAR，能特异性结合CD19分子。

在改造后的免疫细胞通过单次输注回输给患者之前，需要进行短程准备性化疗，以在免疫系统中腾出空间。这会暂时减少某些免疫细胞的数量，使CAR-T细胞随后能够有效增殖并发挥功能。一旦回输体内，改造后的免疫细胞便开始寻找CD19标记，并特异性攻击携带该标记的细胞。在此过程中，它们暂时清除所有CD19阳性B细胞，使免疫系统得以重置，并帮助清除关节中那些原本难以触及的

长寿

命驱动疾病B细胞。

该方法对难治性类风湿关节炎有效吗？

在这项全球首个评估CD19 CAR-T细胞疗法治疗类风湿关节炎安全性和有效性的临床试验中，夏里特的研究团队最初招募了六名病情特别严重的患者。这三名女性和三名男性年龄在31至69岁之间，在过去10年中接受了多达八种靶向或生物制剂治疗，但均未足够有效。

关键问题是，CAR-T细胞能否在关节中追踪到驱动疾病的B细胞，以及该治疗是否不仅有效而且安全。对于研究人员来说，COMPARE试验第一部分的结果非常令人鼓舞。

“所有六名患者的疾病活动度均显著下降。在长达1年的随访中，三名患者在没有使用任何类风湿关节炎药物的情况下处于持续缓解状态，”Krönke报告说。他领导夏里特和德国风湿病研究中心（DRFZ，莱布尼茨研究所）的联合临床风湿病学研究组。“这尤其值得注意，因为此前没有任何既定治疗能够充分缓解他们的症状。”

这种细胞疗法似乎不仅仅暂时抑制了关节炎症：改造后的免疫细胞还追踪并清除了骨髓、淋巴结和关节组织等更深层储存库中的促病B细胞。在随后12个月的定期随访中，研究团队发现，类风湿关节炎特征性自身抗体水平急剧下降。

Simon补充说：“当B细胞系统后来恢复时，主要恢复的是尚未被疾病塑造的初始B细胞。相比之下，在几乎所有患者中，治疗前存在的针对自身组织的B细胞已检测不到，这表明该治疗可能确实能够重置病理性免疫记忆。”

先前接种疫苗产生的保护性抗体，例如针对

水痘

或破伤风的抗体，仍然可检测到。尽管B细胞被深度清除，保护性抗体记忆似乎基本得以保留。然而，该疗法对免疫系统的任何长期影响仍需研究。

早期成功，但仍有很长的路要走

该试验表明，在一些患者中，单次CAR-T细胞治疗可以带来持续的无症状、无需用药期——一种称为缓解的疾病不活动状态。对于对治疗应答不充分的特定类风湿关节炎患者，未来或许有可能以靶向方式重置病理性免疫记忆，从而停止持续炎症，而不必用药物持续抑制它。

尽管如此，用于自身免疫性疾病，特别是类风湿关节炎的CAR-T细胞疗法仍处于实验阶段。目前尚无关于这种治疗的长期经验。此外，在当前试验中，患者对治疗的反应各不相同：一些患者未达到完全缓解，还有一例在最初的无药缓解期后疾病复发。

相比之下，研究人员认为迄今获得的安全性数据令人鼓舞。“在参与者接受CD19 CAR-T细胞后，我们在所有参与者中仅观察到暂时性、轻至中度的细胞因子释放综合征（CRS），且易于

管理

。没有严重的神经系统并发症或其他严重不良事件，感染也很少见，”Marie Luise Hütter-Krönke博士解释说。她是夏里特血液学、肿瘤学和癌症免疫学系血液学早期临床试验单元的医学主任。

在涉及另外10名患者的试验第二阶段，研究人员将把这种新治疗方法与一种已获批用于类风湿关节炎、同样靶向B细胞的药物进行比较。通过这种方式，他们旨在确定CAR-T细胞是否具有更强、更持久的效果，以及它们是否确实能够重置免疫记忆。如果这一新概念在该试验和其他更大规模试验中得到证实，它最终可能成为那些生活受到严重影响、目前没有 adequate 治疗选择的患者的替代方案。

（

生物谷）

参考文献：

Fredrik N. Albach et al,

CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial

, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3.