Sci Adv：上海交通大学王飞虎团队通过单次局部CAR-T/水凝胶联合IDO-1与PD-L1阻断，有望用于黑色素瘤乳腺癌术后胶质瘤

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法通过基因工程改造T细胞以表达能特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CARs），将抗体样的靶向与T细胞介导的细胞毒性相结合。目前，CAR-T细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤中显示出显著疗效，全球已有超过10个靶向CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）的获批产品，标志着癌症免疫治疗的范式转变。

不幸的是，CAR-T疗法在实体瘤中的总体效果仍远未令人满意。一项对42项临床试验（N=375）的荟萃分析显示，客观缓解率仅为12.8%。CAR-T细胞疗法在实体瘤中疗效有限，主要源于T细胞穿过致密物理屏障的浸润受损以及随后由肿瘤免疫抑制微环境（TIME）驱动的T细胞耗竭。因此，克服这些障碍的创新策略对于释放CAR-T细胞疗法对抗实体恶性肿瘤的全部治疗潜力至关重要。

成功的CAR-T细胞从循环到肿瘤部位的运输是治疗实体恶性肿瘤的基本前提。然而，静脉给药常因浸润非炎性肿瘤能力差而受损，导致脱靶积累并伴随疗效和安全性限制。此外，致密的物理屏障——包括肿瘤相关成纤维细胞（CAF）网络和功能失调的脉管系统——阻碍了CAR-T细胞的肿瘤穿透。

与全身给药相比，局部递送克服了这些时空运输限制，同时防止了脱靶积累引起的全身炎症反应。尽管如此，近期一项局部CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤的试验显示临床获益有限，中位生存期仅为7.7个月。

作者提出，这种受限的疗效源于强效的TIME介导免疫抑制与浸润CAR-T细胞的快速代谢耗竭相结合，最终限制了它们的持久性和持续抗肿瘤活性。

图1.超分子免疫调节凝胶促进CAR-T细胞治疗实体瘤（摘自

Science Advances

）

肿瘤免疫微环境的特征是免疫抑制细胞丰富，特别是调节性T细胞（Tregs），它们通过分泌生长因子、细胞因子和趋化因子驱动免疫抑制。这种多方面的免疫抑制环境强效抑制CAR-T细胞的存活、扩增和细胞毒功能。临床证据进一步强调了这一挑战：在一项胶质母细胞瘤CAR-T试验中，治疗后Treg浸润与有限的抗肿瘤疗效相关。

关键地，肿瘤细胞和抗原呈递细胞上表达的程序性死亡配体1（PD-L1）与PD-1⁺ T细胞结合，激活PD-1/PD-L1轴。该轴传递免疫抑制信号，促进肿瘤免疫逃逸，同时诱导CAR-T细胞的凋亡、无能状态和功能耗竭。阻断PD-1/PD-L1相互作用可逆转T细胞功能障碍并维持抗肿瘤免疫。

因此，作者提出，旨在同时增强CAR-T细胞浸润和持久性、重塑TIME并调节肿瘤-CAR-T相互作用的创新局部CAR-T递送策略，代表了一种克服CAR-T细胞疗法在实体瘤中疗效基本障碍的变革性方法。

在此背景下，作者开发了一种基于免疫调节剂的超分子水凝胶用于CAR-T细胞的局部区域递送，并证明了其在实体瘤清除过程中增强CAR-T细胞浸润和持久性的高效性。作者的策略涉及将亲水性PD-L1阻断肽DPPA-1与疏水性吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂NLG919化学偶联，形成一种免疫调节药物-药物偶联物，该偶联物自组装成超分子纳米纤维（NDF）。

当负载靶向EGFRvIII的CAR-T细胞时，所得水凝胶剂在生理条件下快速形成原位支架（记为CAR-T/NDF-Gel），促进CAR-T细胞的持续释放以及NLG919和DPPA-1的微环境响应性递送。机制上，CAR-T/NDF-Gel系统协同重塑肿瘤抑制性微环境，从而增强CAR-T细胞的瘤内浸润和持久性。

更重要的是，它引发强效的肿瘤特异性免疫应答并建立持久的免疫记忆，从而导致显著的肿瘤抑制。该方法有望克服CAR-T细胞疗法目前在实体瘤中的局限性。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee2120