Sci Adv：同济大学李成/陈潜通过序贯清除NETs纳米范式同时抑生成捕已网酶解DNA治脓毒症

脓毒症代表宿主对感染的应答失调，可导致危及生命的器官功能障碍。这种复杂综合征的特征是多方面的病理生理学，涉及免疫、炎症和凝血系统中相互交织的扰动，最终导致多器官衰竭。一个主要障碍在于，针对一个由高度互联且常具冗余性的病理级联驱动的疾病，单一靶向干预的不足。

这种失调宿主应答的一个关键组分是中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。NETs是由去凝缩染色质组成的网状结构，装饰有髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶和组蛋白等抗菌蛋白。

通过一种称为NETosis的特化细胞死亡过程，中性粒细胞释放它们，作为捕获和杀灭病原体的重要防御机制。NADPH氧化酶产生的活性氧（ROS）对于NETosis的启动至关重要。然而，在脓毒症背景下，这种本为保护性的应答变得过度且有害。

异常的NET形成通过相关组蛋白和蛋白酶的直接细胞毒性效应促成组织损伤，这些效应损伤内皮细胞、破坏血管完整性并促进微血栓形成，从而加剧器官缺血和功能障碍。

此外，ROS不仅促进NETosis，还作为重要的信号分子激活NF-κB和MAPK等关键信号通路，从而增加促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生，维持氧化应激和炎症的恶性循环。因此，脓毒症研究中的关键治疗领域包括NETosis的策略性控制和NETs的后续清除。

图1.MOF-G3-MNase纳米颗粒体系的制备及其在脓毒症治疗中的作用机制示意图（摘自

Science Advances

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在生理条件下，NETs的解聚主要由血清内切核酸酶DNase I介导，该酶切割DNA骨架，从而防止持续性炎症和血栓形成。不幸的是，这种稳态清除机制在脓毒症患者中常因内源性DNase I抑制剂的存在而受损。为克服这一限制，已探索了替代核酸酶（如微生物核酸酶（MNases））的应用。

然而，游离MNase的治疗应用因其在脓毒症挑战性生理条件下（包括pH变化和蛋白酶富集环境）的潜在不稳定性而受阻，这种不稳定性可显著降低其酶促功效和可靠性。因此，迫切需要一种稳健且具保护性的递送平台，该平台能够稳定核酸酶，同时减轻ROS介导的NET形成。

金属-有机框架（MOFs）——由金属簇和有机连接体组成的材料——因其高孔隙率、可调表面化学和固有的催化或抗氧化特性，近年来已成为有前景的生物医学应用纳米平台。特别是，基于Cu/Zr的MOF818表现出强的氧化还原活性和优异的结构稳定性，能够在生理条件下高效清除ROS并保护敏感生物分子。这些特性使MOF818成为构建针对炎症性疾病定制的多功能纳米治疗药物的理想支架。

为应对这些挑战，作者提出了一种全面的“顺序清除NETs”策略，旨在同时抑制NETs的过度产生并增强对现有NET结构的靶向捕获和降解。作者设计了一种基于金属-有机框架（MOF818）的多功能纳米平台，该平台具有内在的抗氧化特性。

该核心被功能化以携带NETs捕获性聚（酰胺胺）树状大分子（PAMAM-G3-NH2）——一种已知的核酸和核蛋白复合物清除剂，并负载NETs降解酶——MNase。这种整合设计使纳米复合物能够：（i）通过其MOF核心清除过量ROS以抑制NETosis的启动，（ii）通过表面树状大分子与形成的NETs进行静电相互作用以捕获它们，以及（iii）通过释放的MNase的酶促作用局部降解被捕获的NETs。

在体外，这种组合方法减少了NET形成和NET放大的炎症反应。在脓毒症小鼠模型中，它减轻了细胞因子风暴，保护了器官功能，并提高了生存率。重要的是，用脓毒症患者标本进行的离体研究证明了NETosis的抑制和炎症细胞因子的减少，支持了转化潜力。

通过同时靶向NET形成、捕获和清除，这种多靶点方法旨在打破脓毒症中炎症和血栓形成的自我延续循环，为精确干预提供了一种有前景的多功能纳米治疗范式。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3930