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数据库Cell：多胺通过缓冲不稳定铁抑制铁死亡
多胺
是哺乳动物细胞中普遍存在且进化上高度保守的代谢物，包括腐胺、亚精胺和精胺，其胞内浓度可达毫摩尔水平。尽管细胞通过复杂的反馈网络严格调控多胺稳态，但这一调控的
作用和意义仍不清楚。
近日，来自
Whitehead研究所的
Ankur Jain
研究团队
在
Cell
上
发表题为
Polyamines buffer labile iron
to suppress ferroptosis
的
文章，
通过全基因组CRISPR筛选鉴定出多胺耗竭与关键铁死亡抑制因子——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）之间的合成致死依赖性
，并发现
多胺缺乏会触发细胞铁的重新分布，增加不稳定铁池并上调铁蛋白
。
研究团队首先通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，在
细胞系
中鉴定出多胺耗竭与谷胱甘肽过氧化物酶4（
GPX4
）之间的合成致死关系。GPX4是铁死亡的核心抑制因子，负责还原磷脂氢过氧化物，保护细胞膜免受脂质过氧化损伤。使用多胺合成抑制剂
（如DFMO或sardomozide）
处理细胞后，细胞对GPX4抑制变得高度敏感，而单独抑制多胺合成或GPX4均不致死。补充亚精胺可有效挽救细胞活力，证实该效应源于多胺合成的靶向抑制。
进一步
研究证明多胺耗竭导致细胞内铁稳态发生显著变化。多胺缺乏的细胞中铁蛋白
（FTH1）
水平大幅升高，这是细胞对氧化还原活性铁增加的代偿性反应。使用铁螯合剂去铁胺
（DFO）
处理可逆转铁蛋白上调，并显著恢复多胺缺陷细胞在GPX4抑制下的存活能力。电感耦合等离子体质谱
（ICP-MS）
分析发现
总胞内铁含量未发生明显变化，表明
多胺耗竭并不增加铁的总摄入量，而是改变了铁的氧化还原状态或亚细胞分布，使更多铁转变为具有催化活性的不稳定铁形式
。
为直接观测活细胞中的氧化还原活性铁，
他们
开发了一种基因编码的基于内源性铁反应元件/铁调控蛋白
（IRE/IRP）
系统
的
荧光报告
子来检测
胞内不稳定铁水平。
结合已有的基因编码多胺报告
子可
实现在单细胞水平上同时检测多胺和氧化还原活性铁。结果显示，两者之间存在显著的反比关系，证实多胺耗竭与不稳定铁增加
相关
。进一步的生化实验揭示了多胺与铁直接相互作用的分子基础
，且
精胺和亚精胺能够以浓度依赖性方式螯合Fe²
⁺
，
精胺可与Fe²
⁺
形成特定的配位络合物，在60倍摩尔过量时约15%的铁处于精胺结合态。即使在ATP存在下，这种相互作用依然可被检测到，说明
多胺在生理条件下具有缓冲不稳定铁的能力
。
最后，
他们
在体内模型中验证了上述发现。携带K562肿瘤的小鼠接受DFMO和多胺摄取抑制剂联合治疗后，肿瘤组织表现出铁摄取基因下调、金属硫蛋白诱导和血红素合成基因抑制等特征，与胞内铁可用性增加一致。
总的来说，这项研究
揭示了
毫摩尔浓度的多胺通过直接配位作用，作为低亲和力、高丰度的铁缓冲系统，限制氧化还原活性铁的可及性，从而防止铁催化的脂质过氧化和铁死亡
。这些发现
为理解铁死亡相关疾病
（如神经退行性疾病、缺血再灌注损伤和癌症）
的病理机制及治疗策略提供了新思路
。
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