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数据库Cell子刊：复旦大学陈伟等团队发现抑制整合应激反应，为蒽环类化疗 "护心" 同时增效
蒽环类化疗药物的临床疗效受剂量依赖性心脏毒性严重制约，目前尚无有效的预防手段。
2026年9月9日，复旦大学陈伟、王子玉、安徽医科大学高杉共同通讯在
Cell Reports（IF=7.7）
在线发表题为
Integrated stress response inhibition decouples cardiotoxicity from anthracycline chemotherapy while enhancing antitumor efficacy
的研究论文。
本研究证实，适应性失调、依赖ATF4的整合应激反应（ISR）通路是该心脏损伤病变的核心驱动因素。在小鼠模型中，通过心肌细胞特异性敲除转录因子ATF4，或使用整合应激反应抑制剂（ISRIB）抑制ISR通路，均可强效抵御阿霉素（DOX）诱发的心功能异常、心脏重构与心肌损伤。
机制层面，本研究阐明一条调控通路：DOX激活ATF4后，可直接上调甲基转移酶METTL1表达。该ATF4-METTL1信号轴促进NLRP3mRNA发生N7-甲基鸟苷（m7G）甲基化修饰，进而激活NLRP3炎症小体、造成线粒体损伤，并诱发心肌细胞焦亡。异种移植瘤模型证实，采用ISRIB药物抑制ISR通路可与DOX产生协同抑瘤效果，且不会引发心脏损伤。
综上，本研究证实ISR是具备临床干预价值的治疗靶点，可同时预防蒽环类药物心脏毒性、提升化疗疗效，为优化肿瘤治疗提供极具前景的新思路。
阿霉素（DOX）等蒽环类药物源自波赛链霉菌天然产物，是药效最强、临床应用最广泛的化疗药物之一。该类药物是肿瘤治疗的基石，常与新型靶向药物联合使用。但其临床应用受到严重心脏不良反应的制约，该心脏毒性已被广泛认知，具体机制却尚未完全阐明。
尽管临床监测可早期检出心脏毒性，但临床上仍缺乏有效的预防手段。小规模临床试验证实，常规心衰治疗药物仅能起到微弱的心脏保护作用。右丙亚胺是目前唯一获FDA批准用于该适应症的心脏保护剂，但其临床使用受限，原因是存在诱发第二肿瘤风险升高的顾虑。因此，理想的心脏保护方案不仅要阻断心脏毒性的核心发病机制，还需保留甚至提升化疗药物的抗肿瘤疗效。
线粒体是心肌细胞不可或缺的细胞器，在能量稳态、物质代谢与胞内信号传导中发挥核心作用。线粒体功能紊乱，尤其是线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，被公认为DOX诱发心脏毒性的核心机制。
本团队及既往多项研究均证实，DOX通过激活NLRP3通路引发线粒体损伤与心肌细胞焦亡。但DOX造成心肌损伤的上游调控通路尚不完整。
越来越多研究表明，整合应激反应（ISR）是一类保守转录调控程序，可被线粒体功能异常激活，是调控上述损伤的关键上游分子。ISR激活会诱导真核翻译起始因子2α（eIF2α）磷酸化，进而优先激活多个碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子的翻译；同时抑制整体帽依赖型翻译，以此节约细胞能量、缓解内质网（ER）应激。
近期研究发现，病理应激状态下心脏线粒体能量代谢功能多呈波动性受损，而非永久性破坏，进而造成ISR通路持续激活。持续活化的ISR信号通过上游开放阅读框（uORFs）选择性启动ATF4翻译；ATF4继而调控线粒体稳态、细胞坏死、自噬及焦亡相关基因表达，对细胞存活或程序性死亡的命运抉择起到决定性作用。
ATF4缺失会引发致死性心肌萎缩与线粒体心肌病，但ISR通路介导的ATF4激活在DOX心脏毒性中的确切作用尚不明确。有趣的是，ISR-ATF4信号通路具有环境依赖性双重效应：部分条件下促进细胞死亡，而在心肌细胞等场景下介导适应性存活。这种双重功能，大概率源于不同细胞、不同应激条件下下游效应分子激活存在差异。
图形摘要（摘自
Cell Reports
）
本研究证实ATF4是蒽环类药物心脏毒性的核心驱动分子。同时证实，心肌细胞特异性敲除或药物抑制ISR通路是全新治疗策略，既可预防DOX介导的心肌损伤，还能同步增强其抗肿瘤效果。
机制层面，在心肌细胞内，DOX上调METTL1并激活下游ATF4信号，促进NLRP3mRNA发生N7-甲基鸟苷（m7G）甲基化修饰，诱发适应性失调型线粒体功能障碍与细胞焦亡；上述效应共同造成心肌细胞丢失与心功能损伤。基因敲除或药物抑制ATF4不仅能减轻蒽环类药物心肌损伤，还可增强化疗药物抗肿瘤活性，在胰腺癌异种移植瘤模型中延缓肿瘤进展、延长小鼠总生存期。
参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00175-3
