Int J Biol Sci综述：蛋白翻译后修饰调控铁死亡，肿瘤免疫治疗的新机会与挑战

肿瘤免疫治疗已经改变了多种恶性肿瘤的治疗方式，但免疫耐药仍限制患者获益。铁死亡既可杀伤肿瘤细胞，也会影响免疫细胞功能，因此如何精准调控铁死亡正成为重要研究方向。

近期，海军军医大学麻醉系邹最教授团队在

International Journal of Biological Sciences

发表综述文章

Protein Post-Translational Modifications in the Regulation of Ferroptosis: New Opportunities and Challenges for Cancer Immunotherapy

，系统总结了蛋白翻译后修饰对铁死亡关键蛋白的调控，并进一步梳理了其与肿瘤免疫、免疫逃逸和免疫治疗之间的联系。

文章首先回顾了铁死亡研究的发展过程。从2012年铁死亡概念提出，到GPX4、ACSL4等关键分子的确定，再到FSP1-CoQ10、GCH1-BH4和DHODH等防御通路的发现，关于铁死亡的研究重点已经从单一分子逐步扩展到完整的调控网络。这些进展也为理解蛋白翻译后修饰如何改变铁死亡敏感性提供了基础。

铁死亡的发生主要受到铁代谢、脂质过氧化和抗氧化防御系统的共同调控。细胞内铁积累能够促进ROS产生，而ACSL4和LPCAT3可增加易发生氧化的膜磷脂。与此同时，System xc⁻-GSH-GPX4、FSP1-CoQ10、GCH1-BH4和DHODH-CoQ10等通路共同构成铁死亡防御体系。

在这些基础通路上，蛋白翻译后修饰可以快速改变铁死亡相关蛋白的稳定性和活性。泛素化和去泛素化能够调节SLC7A11、GPX4、FSP1等蛋白的降解与积累；磷酸化可影响ACSL4活性、NCOA4介导的铁蛋白自噬以及GPX4稳定性；乙酰化和乳酰化则可进一步改变蛋白功能和相关基因表达。不同修饰之间还会相互影响，因此同一蛋白在不同肿瘤类型和代谢环境中可能出现不同的铁死亡结果。

这种差异在肿瘤免疫微环境中更加明显。M1和M2型巨噬细胞、PMN-MDSCs、树突状细胞、NK细胞、CD8+ T细胞、Tregs以及不同B细胞亚群，对铁死亡的敏感性并不相同。

例如，CD8+ T细胞可以通过IFN-γ提高肿瘤细胞的铁死亡敏感性，但自身也容易在富脂和氧化应激环境中发生脂质过氧化并出现功能受损。由此可见，单纯增强铁死亡并不一定等于增强抗肿瘤免疫，治疗设计还需要考虑具体的细胞类型和微环境。

文章进一步把蛋白翻译后修饰、铁死亡和免疫逃逸放在同一框架中分析。肿瘤细胞可通过Nrf2、SLC7A11、GPX4和FSP1等抗氧化系统增强铁死亡抵抗。同时，Tregs和MDSCs等免疫抑制细胞也可维持自身生存，并进一步削弱效应T细胞功能。最终，肿瘤细胞的铁死亡抵抗与免疫抑制微环境相互配合，共同促进免疫逃逸。

另一方面，合理调控蛋白翻译后修饰也可能重新激活抗肿瘤免疫。例如，针对USP8等去泛素化酶进行干预可以促进GPX4降解，PKCβII介导的ACSL4磷酸化则可增强脂质过氧化。

与此同时，铁死亡肿瘤细胞释放DAMPs后能够促进免疫细胞活化，而T细胞产生的IFN-γ又可进一步抑制肿瘤细胞SLC7A11，形成有利于抗肿瘤治疗的反馈过程，并增强PD-1/PD-L1免疫治疗效果。

不过，蛋白翻译后修饰和铁死亡之间并不是简单的单向关系。同一种修饰在不同细胞中可能带来完全不同的结果。因此，未来的研究需要进一步明确具体修饰类型、靶蛋白、细胞类型和肿瘤微环境之间的关系。

文章提出，精准调控GPX4、SLC7A11和FSP1等关键蛋白、研究铁死亡在细胞间的传播、重塑肿瘤免疫微环境，并发展PROTAC和智能纳米递送等技术，可能成为这一领域的重要方向。

在临床转化方面，文章进一步提出了从基础研究走向个体化治疗的完整路径。首先需要明确肿瘤对铁死亡的依赖，并开发更具有选择性的药物和递送系统；随后结合基因组、蛋白组等多组学信息进行患者分层；同时解决肿瘤细胞与免疫细胞之间的选择性问题，以及不同蛋白修饰网络之间的补偿作用；最终将铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂联合，并通过液体活检和影像学手段进行动态监测。

总体而言，该综述将蛋白翻译后修饰作为连接铁死亡和肿瘤免疫的重要调控环节，强调同一种修饰在不同细胞和不同微环境中可能产生不同结果。铁死亡与免疫治疗的下一步，不只是寻找更强的诱导剂，更需要明确应该调控哪个修饰节点、作用于哪类细胞，并在什么肿瘤状态下与免疫治疗联合，从而提高抗肿瘤效果，同时尽量减少免疫细胞损伤和全身毒性。