细胞也有“胎教”！Science Advances：早期轻度线粒体应激，让心脏终生“抗揍”

线粒体常被称作细胞的 “发电厂”，但这只是它众多功能的冰山一角。如今越来越多研究证实，线粒体还是细胞内部极为关键的信号调控中枢，它释放的信号能够通过表观遗传修饰调控基因开关，彻底改写细胞的生理状态。

在酵母、线虫、果蝇等无脊椎动物中，科研人员早已发现

线粒体毒物兴奋效应（mitohormesis）

：生命早期遭遇短暂、轻度的线粒体应激，不会带来持续性损伤，反而会锤炼机体，提升整体抗逆能力，甚至延长寿命。不过这套保护机制如何在哺乳动物体内起效，长久以来一直没有完整清晰的答案。

来自美国索尔克研究所的科研团队，此前在 2018 年就构建出 iSOD2 小鼠模型，可可逆抑制线粒体基质内关键抗氧化酶 SOD2，制造短暂且可控的线粒体氧化应激。早期研究发现，如果小鼠在胚胎发育阶段经历短暂线粒体应激，待到成年之后，肝脏组织线粒体生物合成水平上升，活性氧生成水平下降，机体整套抗氧化防御系统也被预先激活。

而这项发表在

Science Advances

上的最新研究，把研究对象从肝脏转向临床意义重大的心脏，沿用这套动物模型：只在胚胎发育阶段短暂抑制 SOD2、诱导线粒体应激，小鼠出生前该基因表达即可恢复正常，不会留下持续氧化损伤。待小鼠成年后，给予化疗药物阿霉素处理，阿霉素是临床上广泛使用的抗肿瘤药物，但药物副作用会损伤线粒体，诱发严重的阿霉素诱导心脏毒性，甚至造成心力衰竭。

实验结果显示，经历过胚胎期短暂线粒体应激的小鼠，对阿霉素带来的心脏损伤具备显著抵抗力，能够更好维持心脏泵血功能，抑制心肌病理重构，无论是急性高剂量给药还是更贴近临床实际的慢性低剂量给药模式，都观察到这种心脏保护效果，并且该保护作用在雌雄小鼠中均可以复现。值得注意的是，该模型小鼠在无药物刺激的基础状态下，心脏结构、心功能均保持正常，不会自发出现心肌病变。

为拆解这套跨时间的保护效应背后的分子逻辑，研究人员开展体外小鼠胚胎成纤维细胞实验复现线粒体毒物兴奋效应。当 SOD2 被短暂抑制，线粒体基质中超氧化物大量累积，但超氧化物本身无法穿透线粒体的生物膜，不能直接向细胞核传递信号。它会抑制三羧酸循环关键酶

顺乌头酸酶 2（ACO2）

的活性，打乱三羧酸循环的代谢流转，造成线粒体内柠檬酸蓄积，柠檬酸随后借助转运蛋白 SLC25A1 向外释放到细胞质当中。流到胞质的柠檬酸被 ATP‑柠檬酸裂解酶（ACLY）催化生成乙酰‑辅酶 A，乙酰‑辅酶 A 正是组蛋白乙酰化修饰的核心底物，由此驱动组蛋白乙酰化，重塑全基因组表观修饰图谱。正是这种持久的表观重编程，让细胞留下应激记忆，长期维持更高的线粒体生成能力与抗氧化能力，面对后续氧化损伤时拥有更强的防御实力。

研究团队设计多组对照实验完整验证该信号轴的因果关系。如果敲除柠檬酸转运蛋白 SLC25A1，阻断线粒体柠檬酸向外输出，那么线粒体应激带来的全部适应性保护效果就会完全消失；反过来，即便不存在线粒体超氧化物应激，直接敲低顺乌头酸酶 2、或是向细胞外补充柠檬酸，就能够复刻整套毒物兴奋反应，让细胞获得抵抗阿霉素毒性的能力。

一系列实验证据说明，柠檬酸不只是传统认知里普通的三羧酸循环代谢中间物，更是一种氧化还原敏感的第二信使，充当 “信号接力员”，把线粒体内部的超氧化物应激信号传递到细胞核，完成细胞器‑细胞核之间的跨区室通讯。

该研究的成果也回应了领域内两个长期困扰科研人员的现实难题。一方面，过去因为超氧化物不能自由跨过线粒体膜，学界很大程度上忽视了它作为信号分子的潜力，而本研究揭示的柠檬酸介导的信号接力通路，完善了线粒体活性氧向胞核传递信息的分子模型。另一方面，过往不少直接清除活性氧的抗氧化剂临床试验屡屡失败，效果达不到预期。

该研究提示，单纯去中和个别活性氧分子，不如激活线粒体毒物兴奋效应所代表的整体性调控程序，同步上调线粒体生物合成与多条抗氧化通路，这种多维度协同激活，或许是开发心脏保护手段更有前景的方向，也对肿瘤化疗中心肌损伤防护这一热点临床难题带来新的思路。

这项研究依然存在若干现实局限，也为后续探索留下空间。目前实验当中诱导保护性记忆的应激窗口严格限定在胚胎发育阶段，成年动物是否同样可以触发同类的线粒体毒物兴奋效应还尚未证实，意味着暂时不能直接把胚胎干预方案转化为临床手段。同时，阿霉素药物损伤模型观察到的保护通路，是否同样适用于衰老、高血压等诱因带来的自发性心脏衰退，还需要更多动物实验进一步验证。

即便如此，该工作清晰展示了

线粒体记忆

的存在：细胞可以记录生命早期短暂的应激经历，依靠柠檬酸介导的表观遗传重编程，长久改变自身基因表达格局，提升未来对抗损伤的韧性。这也提醒我们，线粒体远不止是供能细胞器，它的信号传递功能，很可能是未来挖掘健康衰老、心脏保护靶点的关键突破口。（

生物谷）

参考文献：

MATTHEW P. DONNELLY,KAILASH CHANDRA MANGALHARA,YUENING LIU, et al.

Mitochondrial superoxide–induced mitohormesis is mediated by citrate and cardioprotective

. Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aef8132.