Adv Sci：浙江大学张钧/鲜于运雷通过时序程序化纳米酶按病程切换催化与免疫，精准治脓毒症

发布时间：2026-09-16来源：iNature

脓毒症仍是主要致死病因，现有疗法无法应对其动态演变的病理生理过程-感染、氧化应激与免疫功能紊乱在此过程中先后发生且相互影响。

2026年9月8日，浙江大学张钧、鲜于运雷共同通讯在

Advanced Science（IF=14.1）

在线发表题为

Disease-Stage Synchronized Nanozyme Therapy for Polymicrobial Sepsis through Adaptive Catalytic and Immune Reprogramming

的研究论文。

本文构建一种 pH 响应型纳米酶体系（MICP@HG），可在脓毒症全程同步发挥分阶段抗菌与免疫调节作用。该体系将近红外成像、催化治疗及免疫调控整合于单一结构中。在酸性感染微环境内，Cu–白藜芦醇外皮具备类过氧化物酶活性，通过扰乱代谢稳态、破坏氧化还原平衡诱导类铜死亡型细菌凋亡。

当微环境恢复正常后，该纳米酶切换为抗氧化、抗炎功能，表现出类超氧化物歧化酶（SOD）与类过氧化氢酶（CAT）活性。与此同时，透明质酸（HA）/β- 葡聚糖包覆层可实现感染靶向递送，重编程巨噬细胞为修复表型，并恢复机体免疫应答能力。

这种动态功能转换可高效清除多重耐药菌、减轻全身炎症反应、保护脏器功能，最终在混合菌脓毒症动物模型中实现小鼠 100% 存活。该体系还可诱导类疫苗训练免疫效应，使机体获得抵御二次感染的保护力。

本研究建立时序程序化纳米治疗新模式，令治疗功能与疾病进展阶段精准匹配，为复杂炎症疾病提供精准化治疗方案。

脓毒症是一种危及生命的全身综合征，其特征为机体对感染产生失调的宿主应答，常进展至多器官衰竭，在全球范围内仍伴随较高死亡率。尽管抗菌治疗与支持性护理已取得诸多进展，但危重患者的临床转归依旧不佳，死亡率超过40%。

有效治疗的一大阻碍在于脓毒症高度动态的病理生理过程：该疾病由早期病原体增殖，逐步发展为失控性炎症、氧化损伤，并最终出现免疫抑制。然而，现有治疗手段大多仍属于静态、简化式干预，仅依靠广谱抗生素或抗炎疗法，无法适配感染、氧化还原失衡与免疫功能紊乱之间随时间动态变化的相互作用。治疗模式与疾病分期之间的这种错配，不仅会降低治疗效果，还会造成治疗失败与疾病复发。

多功能纳米材料的近期研究尝试将抗菌与抗炎功能整合，但这类材料体系大多为组成型、非适应性工作模式，不具备响应疾病进展而动态协调治疗功能的能力。因此，它们无法兼顾早期杀菌作用与后期细胞保护、免疫修复这两类相互矛盾的需求。

这一局限凸显出临床上亟待开发可时序程序化的治疗体系，使其能够适应脓毒症不断演变的微环境。值得关注的是，脓毒症病灶的微环境在疾病进展过程中会发生显著理化改变。受缺氧、乳酸蓄积以及炎症浸润的影响，感染组织通常呈现酸性微环境（pH4.5‑6.5）；随着炎症消退，该微环境会逐步恢复至生理中性水平。

这种pH动态变化为构建刺激响应型纳米平台提供了思路，该类平台可实现对ROS稳态与治疗活性的时序调控。据此，研究提出假设：具备多类类酶活性的pH适应性体系，能够在杀菌、抗炎、抗氧化状态之间依次切换，进而使治疗作用与疾病演变相匹配。

图形摘要（摘自

Advanced Science

）

本文报道一种多功能纳米平台，建立了将脓毒症干预从静态治疗转向分期适应性治疗的治疗框架。该平台包含：负载近红外染料IR780、用于感染实时成像的介孔二氧化硅（MSN）内核；具备pH响应多类类酶活性的Cu‑白藜芦醇（CuP）金属‑多酚外壳；以及用于感染部位靶向与免疫调节的外层透明质酸/β‑葡聚糖包覆层。酸性条件下，CuP外壳通过ROS催化放大与类铜死亡杀菌双重机制发挥强效抗菌作用，破坏三羧酸循环与氧化还原稳态。

当微环境向中性转变时，该体系切换至抗氧化、抗炎功能，减轻氧化损伤，助力免疫修复。同时，透明质酸（HA）介导的CD44靶向作用与β‑葡聚糖诱导的巨噬细胞重编程可进一步强化免疫重编程与机体稳态。因此，HA/β‑葡聚糖包覆层被设计为功能性外层，可同时实现感染部位富集与免疫调节，而非本研究中需要重新独立阐释的全新作用机制。

本研究提出一种微环境适应性纳米治疗范式，以时序可控的方式同步实现抗菌、抗氧化、抗炎以及免疫调节活性。该策略直面脓毒症内在异质性与动态进展特征，为基于微环境的精准治疗提供极具前景的研究框架。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77231

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