Science：裸盖菇素或可预防化疗相关周围神经病变

化疗诱导的周围神经病变（

CIPN

）




是铂类化疗药物常见且严重的并发症，影响多达60%的患者，导致持续性、致残性的感觉功能缺陷，包括疼痛、灼烧样异常感觉、寒冷诱发的疼痛和麻木，通常需要调整治疗强度或停药。现有的针对CIPN的干预仅能提供有限的症状缓解，而缺少有效的预防策略。

CIPN与线粒体功能障碍和外周感觉通路中远端轴突的退化密切相关。近年来，临床前研究发现，裸盖菇素可以通过血清素（5-HT）2A依赖性信号通路增强神经可塑性，从而增加树突棘密度、突触连接和兴奋性传递。

5-HT2A受体

调控线粒体生物发生，同时也参与外周痛觉感受器和脊髓投射神经元的敏化。

裸盖菇素能诱导持久的神经可塑性改变，并伴随神经活动的改变。因此，裸盖菇素可能能够对感觉系统进行长期重塑。

在最近的

《科学》

杂志上，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队发表最新研究成果，他们发现，




在化疗前给予两次裸盖菇素即可持久地预防CIPN发生，这一效果在铂类和紫杉类化疗模型，以及多个化疗周期中均得到验证，且不影响抗肿瘤疗效。

在外周中，裸盖菇素通过维持轴突线粒体运输与分布，保持触觉敏感性和表皮内

神经纤维末梢

，涉及TrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B通路以及对线粒体锚定蛋白syntaphilin锚定线粒体的再动员。在中枢中，裸盖菇素恢复了内侧前额叶皮层（mPFC）的

突触活动

，并使皮层α波与β波的脑电功率正常化。

这使




裸盖菇素成为首类预防CIPN的候选药物




，鉴于裸盖菇素作为治疗药物的安全性已经建立，这些发现支持其作为预防CIPN的策略接受临床评估。

研究人员首先在CIPN小鼠模型中测试了机械性痛觉敏感，与对照组相比，顺铂治疗使得小鼠对机械刺激的缩爪反应评分持续升高，表明存在机械性痛觉敏感，该现象持续了4个月以上。在



单次预防性给予裸盖菇素后，痛觉敏感持续时间缩短，而两次预防性治疗则完全阻止了痛觉敏感产生。

在6个连续的化疗周期内，小鼠每次在化疗周期开始前接受裸盖菇素均具有同等的保护效果。



在



紫杉醇和多西他赛化疗模型中，也显示出保护作用。



此外，在任意测试剂量下，裸盖菇素都



没有影响肿瘤生长或全身细胞因子水平



。除了痛觉敏感外，



寒冷诱发的疼痛也显著减轻，在慢性疼痛下被干扰的筑巢行为得以保持。

皮肤活检显示出5-HT2A在周围神经中的定位，当使用高选择性拮抗剂阻断5-HT2A时，可完全消除裸盖菇素的保护作用，并且使用非致幻性5-HT2A激动剂也达成了与裸盖菇素相当的效果，表明这种



保护作用是基于5-HT2A，独立于致幻作用存在。

既往研究已经验证过裸盖菇素在中枢神经系统中的作用，因此，研究人员希望了解，它在中枢神经系统中的作用是否也对预防有贡献。实验显示，在皮层中，



裸盖菇素恢复了mPFC的突触活动，以及脑电图中的α、β波功率，同时还帮助睡眠纺锤波恢复正常，这与啮齿动物慢性疼痛模型中痛觉敏感减轻相关。

在周围神经系统中，长期CIPN的一个特征性功能丧失表现是感觉减退，其临床特征为触觉敏感性降低，通常源于远端机械敏感性传入神经末梢的缺失。而研究人员发现，



裸盖菇素维持了皮肤神经末梢密度



，在人类诱导性多能干细胞来源的感觉神经元中，



维持了神经突的正常长度和分支复杂性。

神经元线粒体功能障碍是CIPN病理生理学的核心。针对这一点，研究人员在小鼠和人类的周围神经中发现，



裸盖菇素能够减轻顺铂引起的线粒体轴突运输缺陷，并保持线粒体沿神经的分布。

他们进一步分析了裸盖菇素诱导线粒体运输和感觉神经元存活的分子机制，定位到了一种被广泛研究的



远端轴突线粒体定位机制，


TrkB-Akt-PAK5-MAP2信号轴



，

裸盖菇




素激活该信号轴



，并与



驱动蛋白1家族成员



KIF5B协同作用

，KIF5B





负责沿微管进行线粒体前向运输，在化疗损伤的情况下，



支撑细胞器分布的改善，维持了感觉神经元的存活。

最后，研究人员验证了这些机制在人类中是否存在。他们采用了两种独立互补的方法，分别对新鲜采集的器官供体背根神经节神经元中进行转录组分析，以及对一个患者队列的皮肤活检样本进行免疫荧光检验，结果均显示出5HT2A-线粒体信号网络的存在，与小鼠中一致。

综上所述，这项研究表明，裸盖菇素可以作为一种CIPN的预防性药物，通过5-HT2A信号恢复神经末梢处轴突线粒体的分布及能量平衡。鉴于目前缺少有效性的预防性治疗方法，研究人员认为，亟需开展裸盖菇素预防效力的临床评估。