抗癌小分子意外跨界！npj Drug Discov：CADD522 兼顾护骨与调代谢，为绝经后骨质疏松带来新候选方向

绝经给女性骨骼带来的伤害远比大众认知更为严重，伴随雌激素水平快速跌落，骨吸收的速率会远超骨形成，骨量每年可流失 2%‑5%。按照世界卫生组织统计数据，全球 50 岁以上女性约有三分之一会因骨质疏松发生脆性骨折，髋部骨折发生后一年内死亡率可达 20%‑30%，绝经后骨质疏松已经成为中老年女性健康的热点公共卫生难题。

但当下临床可用的抗骨吸收、促骨形成治疗手段仍存在不少短板，药物不良反应、使用禁忌以及患者长期依从性差的问题一直难以彻底解决，部分人群会受胃肠道副作用困扰，也有患者因双膦酸盐潜在的颌骨坏死风险心存顾虑，复杂的给药频次也让不少人难以坚持规范用药，骨质疏松领域迫切需要安全、适用范围更广的全新治疗选择。

发表于

npj Drug Discovery

的临床前研究中，来自英国东英吉利大学的科研团队带来了颇具新意的发现，原本面向肿瘤治疗开发的小分子抑制剂 CADD522，在模拟绝经后骨丢失的动物模型中展现出突出的骨骼保护效果。CADD522 的作用靶点是

RUNX2

转录因子，该分子过去被证实参与多种肿瘤的增殖与转移，研发之初主要服务于抗癌方向，而科研人员在肿瘤相关实验中注意到 RUNX2 同时也是调控成骨细胞分化的核心分子，由此开展思路拓展，将这款抗癌候选药物投入骨质疏松相关研究。

研究选用卵巢切除小鼠复刻雌激素缺失的绝经后生理状态，采用 25 mg/kg 剂量，每周三次腹腔给药，持续 8 周开展干预；实验设置 16 只假手术对照小鼠与 16 只去卵巢雌性 C57BL/6J 小鼠，每组再分为药物处理组与溶剂对照组。结果显示 CADD522 能够有效促进骨形成，保护骨小梁微观结构，同时降低骨髓脂肪与外周身体脂肪堆积，实现骨骼质量提升的同时，减少骨髓及外周组织的脂质异常蓄积。

在16只假手术组和16只去卵巢组雌性C57BL/6J小鼠中，CADD522对骨骼的影响

绝经之后骨髓腔内部脂肪细胞异常增殖堆积是骨质量恶化的重要推手，过多脂肪细胞会挤占成骨、造血细胞的生存空间，而 CADD522 可以改善骨髓内脂肪过度沉积，代表它不只是简单促进新骨生成，同时还可以改善骨髓微环境。借助

细胞热位移实验（CETSA）

，研究人员证实 CADD522 可以直接结合 RUNX2 蛋白，确认药效来自靶向靶点作用，而不是非特异性的脱靶效应。和市面上主流依靠抑制骨吸收实现骨量保存的 “节流式” 抗骨吸收药物不一样，CADD522 主要通过推动新骨合成发挥作用，属于促进骨生成的 “开源” 策略；血浆标志物检测也佐证这一特点，反映骨形成的 I 型前胶原氨基端前肽 P1NP 水平升高，而骨吸收标志物 βCTX 没有发生明显改变，药物以重塑骨重建平衡的方式保护骨骼，并非单纯压制破骨细胞活性。

跨物种药代动力学与短期毒理评估进一步完善这款候选分子的成药性证据，在小鼠、大鼠、比格犬的实验中，CADD522 具备口服生物利用度，短期给药耐受性表现良好；尽管该药物在体内整体清除速度偏快，但体外肝微粒体实验提示，CADD522 在人源肝微粒体中的代谢稳定性要高于啮齿类动物，预示该分子在人体内的实际作用时长，有可能比小鼠、大鼠动物实验观察到的结果更理想，对于一款由抗癌研发赛道跨界而来的候选化合物，这些药代、安全性数据具备很高参考价值。

除骨骼保护效应之外，研究还观察到意料之外的全身性代谢改善效果。对脑组织脂质组学分析可以看到，CADD522 能够纠正绝经引发的长链饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸的异常改变，而对有益的 n‑3 多不饱和脂肪酸，包括 DHA 几乎不产生明显扰动，把部分因雌激素缺失而紊乱的脂质谱向正常状态回调。论文通讯作者 Darrell Green 博士表示，该研究并没有直接开展记忆、认知功能相关功能验证，但脑组织脂质的改善现象，让人产生联想，未来该靶点干预手段或许还有机会作用于绝经带来的更多全身性健康问题，不过这仅仅是生化数据带来的科学猜想，距离证实临床获益还有很远距离。

这项工作也为

药物再定位

提供了一个鲜活范例，CADD522 并不是抗癌研发失败之后被动转做其他疾病，而是科研人员在抗癌课题推进过程中，主动挖掘靶点 RUNX2 的多重生理功能，发掘出新的潜在适应症。RUNX2 同时参与肿瘤进展、成年骨骼病理重塑以及脂质代谢调控，同一个靶点可以对接完全不同的疾病，这种一靶点多适应症的开发模式，也是当下新药研发备受关注的方向。

不过我们仍需客观看待该研究的局限性，全部实验证据均来自动物临床前模型。卵巢切除小鼠模型和真实绝经后女性的生理状态仍存在差距，目前只证实可以改善骨小梁微观参数，还无法直接证明能够降低人体骨折发生风险；脂质组检测样本量有限，只能说明相关性，尚未完全厘清脂质改变背后完整因果通路，RUNX2 被抑制之后下游整套转录调控网络也有待进一步解析。研究者并不主张 CADD522 可以直接替代现有骨质疏松治疗方案，只是为领域开辟一条值得深挖的全新方向。

即便如此，从抗癌靶点出发的小分子，在绝经后骨丢失领域展现出骨与代谢双重调控能力，也启示科研工作者，很多有潜力的候选药物，其价值不一定局限在最初瞄准的疾病上，很多新的治疗可能性，会在实验室探索过程中被逐步发掘。（

生物谷）

参考文献：

Ersek, A., Kim, M.S., Suelzu, C. et al.

RUNX2 inhibitor CADD522 improves bone microarchitecture and lipid metabolism in post-menopausal bone loss

. npj Drug Discov. 3, 38 (2026). doi：10.1038/s44386-026-00076-z