喷一喷鼻子就能防痴呆？Transl Neurodegen：鼻腔递送胎盘来源纳米囊泡，以抗炎微环境守护阿尔茨海默病的记忆

阿尔茨海默病，这个悄悄偷走记忆的幽灵，伴随着全球人口老龄化，已经成为本世纪沉重的公共卫生负担。目前全世界约有 5500 万人罹患该病，女性患者占比接近三分之二。

在对抗这类神经退行性疾病的研究过程中，科研人员慢慢意识到，如果只盯着大脑里 β‑淀粉样蛋白斑块、过度磷酸化 tau 蛋白缠结这些病理产物，看到的更像是火灾过后的残骸，却忽视了持续助长损伤的 “火势”——

神经炎症

。由小胶质细胞、星形胶质细胞持续过度激活诱发的慢性脑内炎症，会一步步摧毁突触结构、造成神经元死亡，是推动疾病不断恶化的关键幕后推手。

发表于

Translational Neurodegeneration

的一项临床前研究，来自意大利天主教圣心大学的科研团队开辟了全新思路，使用源自人类羊膜间充质干细胞的细胞外囊泡（hAMSC‑EVs），也就是一类纳米级的生物分子 “快递包裹”，采用鼻腔喷雾的简便给药方式，在雌性 3×Tg‑AD 阿尔茨海默病模型小鼠体内改善脑内慢性炎症，实现对记忆功能的保护。

该疗法并不以直接溶解已经成型的淀粉样斑块作为目标，而是把干预靶点放在神经元赖以生存的脑微环境。荧光标记示踪实验证实，经鼻腔给药后的细胞外囊泡可以跨越生理屏障，顺利到达记忆核心脑区海马体，并且能够被海马区内的神经元以及小胶质细胞摄取。这套干预手段并不会简单粗暴全盘压制大脑免疫应答，更像一名智能调停者，重新校准脑内免疫平衡。

研究在小鼠出现明确病理表型之前就启动干预，从 3 月龄持续给药直至 9 月龄，结果显示小鼠海马区 β‑淀粉样蛋白沉积明显下降。同时小胶质细胞、星形胶质细胞异常活化增殖得到抑制。借助高分辨形态学分析可以看到小胶质细胞发生显著结构重塑，由高度分支的促炎活化形态转变为分支简化的稳态表型；和疾病相关小胶质细胞高度关联的

TMEM119、TREM2

两种蛋白表达水平明显下调，脑内细胞因子谱同步发生偏移，整体从促炎主导转向抗炎保护的微环境状态。

值得注意的是，本研究干预之后，小鼠脑内 tau 蛋白过度磷酸化水平没有出现统计学改变，提示 hAMSC‑EVs 对 Aβ 和 tau 两条病理通路的调控存在差异性。

人羊膜间充质干细胞来源细胞外囊泡的表征及其在体内的生物分布

脑内微环境的改善最终转化成实实在在的神经保护效果。分子检测发现，海马组织内脑源性神经营养因子 BDNF、AMPA 受体亚基 GluA1、ARC（活动调节细胞骨架相关蛋白）等调控神经可塑性的关键蛋白表达上调，代表突触获得修复，神经信号传递能力得到恢复。

一系列行为学测试也佐证分子层面的改变，新物体识别（NOR）、物体位置识别（OPR）、Y 迷宫空间工作记忆检测结果显示，接受鼻腔囊泡治疗的小鼠，长期识别记忆、短期空间记忆以及工作记忆都得到显著改善。研究还尝试对已经出现 AD 病理的 9 月龄小鼠开展短期干预，也观察到部分记忆指标得到缓解。

为进一步评估向人体转化的潜力，团队跨越物种开展体外人源模型验证，把散发性阿尔茨海默病患者皮肤细胞重编程得到诱导多能干细胞，再分化获得人类谷氨酸能神经元。在体外培养体系加入 hAMSC‑EVs 之后，患者来源神经元原本存在的神经突起萎缩得到遏制，突触相关蛋白表达水平也得到修复，并且不会造成神经元存活率下降，为人源转化研究提供重要依据。

为挖掘囊泡起效的内在分子机制，研究解析囊泡内部的 miRNA 分子货物，发现大量富集免疫调节、神经保护相关微小 RNA；体外小胶质细胞实验进一步证实，囊泡携带的 RNA 组分是重塑小胶质细胞表型的核心，去除 RNA 之后，囊泡便失去抑制小胶质过度活化的能力。

Francesca Natale 博士表示，这项工作的核心亮点，是将羊膜来源细胞外囊泡天然的免疫调节能力，和神经炎症驱动突触损伤的病理机制结合在一起。该研究依旧属于临床前动物与体外细胞实验，距离真正用于阿尔茨海默病患者治疗还有很长的转化路程，但它给领域带来很重要的启发：胎盘组织在生理条件下本身就具备强大的炎症调控、组织保护能力，挖掘这类天然生物材料，有望开发出神经退行性疾病全新干预工具。

综合全部实验结果，治疗阿尔茨海默病未必只能等神经损伤已经大面积发生之后，再去清理病理残骸。在病程发展早期，通过鼻腔这种无创便捷途径递送胎盘来源的细胞外囊泡，调动大脑自身的调控能力，温和重塑脑内免疫微环境，保护突触与神经元，是延缓记忆衰退一条极具想象空间的温柔干预策略。后续还需要进一步优化给药方案、解析各个 miRNA 分子的独立作用，推动细胞外囊泡疗法向着临床应用继续迈进。（

生物谷）

参考文献：

Papait, A., Natale, F., Silini, A.R. et al.

Human amniotic mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles reprogram microglia and prevent neurodegeneration in experimental models of Alzheimer’s disease

. Transl Neurodegener 15, 46 (2026). doi：10.1186/s40035-026-00581-1