Autophagy：同济大学陈爱民等发现代谢物AKG经O-GlcNAc修饰耦联线粒体自噬，阻断脊髓运动神经元铁死亡

随着现代交通和工业的快速发展，高能量创伤引起的骨盆骨折发病率逐年增加。骶丛在解剖上邻近后骨盆环；因此，后骨盆环的不稳定骨折常并发骶丛损伤，发生率高达56.8%。其中相当大比例涉及骶丛切断（SPT）。

SPT的核心病理后果不仅限于神经纤维的直接断裂，更重要的是，损伤信号可逆行传递至腰骶段脊髓，从而触发进行性且不可逆的脊髓运动神经元丢失。作者先前的研究表明，在骶丛撕脱伤后12周，相应腰骶段中仅约12%的脊髓运动神经元存活。

这种神经元损伤直接导致下肢运动功能障碍、感觉丧失以及排尿和排便功能障碍，严重降低患者的生活质量。当前SPT的临床策略主要依赖外科干预，包括神经吻合和减压。然而，这些方法仅恢复受损神经的解剖连续性，而忽视了损伤急性期脊髓运动神经元的继发性死亡，并且没有针对神经元保护的先发性干预措施。

作为终末分化细胞，脊髓运动神经元的自我再生能力极其有限。在创伤早期发生的大量程序性神经元死亡将极大地损害功能恢复，即使后期进行神经吻合。因此，鉴定能够稳定脊髓运动神经元并抑制其早期死亡的干预靶点对于突破SPT临床治疗的瓶颈至关重要。

铁死亡是最近鉴定的一种受调控细胞死亡形式，其特征与凋亡和坏死明显不同，表现为铁依赖性的脂质过氧化物过度积累。积累的证据表明，铁死亡在多种中枢神经系统损伤中发挥关键作用，包括脑缺血-再灌注损伤、脊髓损伤以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

铁死亡的异常激活直接诱导神经元死亡并加剧继发性炎症应答。作者先前的研究也揭示了腰骶丛撕脱伤后相应脊髓段中铁死亡的特征性表现，包括线粒体皱缩和铁积累升高。这些发现提示，抑制脊髓运动神经元中的铁死亡可能是改善SPT患者神经元存活和预后的关键策略。

图1.示意图说明AKG对骶丛横断（SPT）后脊髓运动神经元铁下垂的保护机制（摘自

Autophagy

）

AKG是三羧酸（TCA）循环的关键中间代谢物。它广泛参与氨基酸、核苷酸、脂质和肉碱的生物合成，并作为多种氧化还原酶的必需辅因子介导代谢调控。积累的研究已证实AKG发挥多种生物学功能，包括维持线粒体稳态、抗氧化、抗衰老、抗炎和神经保护。

Zhang等人报道膳食AKG补充有效减轻帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神经元变性。其他研究表明，成熟少突胶质细胞中AKG代谢通路的激活促进老年小鼠的髓鞘再生。然而，现有研究尚未阐明外源性AKG干预是否能逆转SPT触发的脊髓运动神经元铁死亡，也没有系统报道记录这一过程背后的上下游代谢调控轴以及翻译后修饰分子机制。

线粒体是负责神经元能量代谢的核心细胞器，其稳态（包括能量产生、活性氧清除和线粒体质量控制）对于高度依赖能量供应的脊髓运动神经元至关重要。线粒体自噬是自噬的一种选择性形式，特异性识别并消除受损线粒体，在调控线粒体氧化应激和维持线粒体功能稳定性中发挥关键作用。

近期大量研究已证实，线粒体自噬激活与中枢和外周神经系统损伤后的神经保护效应密切相关。例如，含FUN14结构域蛋白1（FUNDC1）介导的线粒体自噬通过改善线粒体功能抑制脊髓损伤后的神经元凋亡；褪黑素也可上调PRKN（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）依赖性线粒体自噬，从而促进周围神经损伤修复。

总之，靶向激活线粒体自噬被认为是神经系统创伤的一种有前景的治疗策略。然而，线粒体自噬是否调控SPT触发的脊髓运动神经元铁死亡仍不清楚。

本研究旨在进一步验证SPT诱导脊髓运动神经元铁死亡的病理现象，并探究外源性AKG补充对神经元铁死亡的调控作用及其潜在分子机制。预期本研究将为改善SPT损伤患者神经修复的临床疗效提供新的治疗靶点，具有重要的临床转化价值和应用前景。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2730071