Nature子刊利用AI重塑CAR-T设计：MSK生成式模型打造更优结合器，BCMA靶点实现完全肿瘤控制

CAR T细胞疗法通过基因改造患者自身

免疫

细胞来对抗癌症，已在尤其是血液癌症中展现出巨大前景。但根据最近一项分析，目前美国只有约4%的晚期或转移性癌症患者适合接受CAR T疗法，而真正可能获益的接近3%。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）计算生物学家Caleb Lareau博士的实验室，旨在通过使用生成式人工智能（AI）设计更好的“结合器”，即能够识别并抓住

癌细胞

、让免疫系统将其摧毁的蛋白质，来扩大CAR T细胞疗法和其他癌症治疗的影响力。

一项在小鼠模型中进行的验证性研究发表于《Nature Biomedical Engineering》，发现MSK的AI驱动方法显著优于美国食品药品监督

管理

局（

FDA

）批准的现有CAR T上用于靶向一种名为BCMA的蛋白质的结合器。

该研究还揭示了为什么AI模型难以有效设计针对一种名为CD19的血液癌症靶点的结合器，以及为什么CAR T细胞有时会在没有癌细胞存在时过早激活。过早激活会在细胞遇到肿瘤之前使其耗竭，并降低疗法的有效性。

最终愿景是用更细致、基于证据的理解——为什么某些靶向癌症的蛋白质效果好而另一些失败——来取代该领域传统的“猜测与检验”方法。

Lareau说，这种方法还可用于快速开发针对罕见癌症的个体化治疗。

“你可以想象，一位患者带着一种罕见的血液癌症、肉瘤，甚至罕见的儿童癌症前来就诊，而没有任何现成疗法能起作用——我们将能够使用AI在几周内制造出一种能识别其癌症的疗法，”他说。

该研究由三位共同第一作者领导：博士后研究员Arthur Chow博士、研究生Hoyin Chu和研究技术员Ruofan "Betty" Li。

利用AI从头开发新的结合蛋白

要开发有效的CAR T细胞，你需要几样东西。


首先，你需要一个靶点——一种位于癌细胞表面、像旗帜一样的特定蛋白质。理想情况下，这面旗帜只出现在癌细胞上。如果它也出现在健康细胞上，工程化T细胞也会攻击它们。


接下来，你需要一个结合器——一种位于T细胞表面、随时准备识别这面旗帜、抓住它并摧毁携带它的细胞的蛋白质。

目前FDA批准的CAR T疗法使用一种称为单链可变片段（scFvs）的结合器。这些本质上是对现有抗体的再利用片段，免疫系统用这些抗体来对抗入侵者。

AI设计的结合器工作原理不同。它们不是借用现有抗体，而是从头构建的新蛋白质，可以被设计成抓住靶蛋白的特定部分。研究人员说，它们也比scFvs更小、更紧凑——这一差异可用于克服当前疗法的一些局限。

从100万种可能性到100个候选者

一旦研究团队确定了一个靶点——某个癌细胞携带的旗帜——他们就使用两种现有AI工具生成约100万个潜在结合器，然后将其筛选到仅剩最佳候选者。

这些结合器都以受天然蛋白质启发的相同三维形状为起点，但使用不同的基因序列来构建，使每个结合器具有不同的物理特性。

第一个程序的结果随后被输入第二个AI模型，后者根据多种标准对它们进行排名。

“你可以把它想象成在ChatGPT中生成100万个问题的答案，然后让另一个AI模型，比如Claude，来评估它们，”Lareau说。

这一过程最终留下100到200个值得在真实世界中测试的强候选者——这个数量小到实验上可管理，但仍大到足以提供有意义的多样性。

Lareau说，编码候选结合器的DNA序列随后被送往外部实验室合成，结果约一周内邮寄到达。

“这些结合器是蛋白质，”Lareau说。“正好有20种构建块，20种氨基酸，可以创造它们。虽然这些候选蛋白质的整体结构会非常相似，但我们发现氨基酸序列的微调会影响它们表现。”

不过，生成候选者只是整个过程的一半。团队仍需在癌症实验室模型中测试新结合器的表现。更大的目标不仅是弄清楚哪些结合器有效、哪些无效，而是理解原因。

CARPNN：一种能学习的AI工具

于是出现了CARPNN——团队开发的一种定制AI工具，用于从实验室测试中学习结合器序列之间的细微差异如何影响CAR T的表现。这个缩写代表CAR Protein Neural Network。

研究人员发现，结合器特性的微小差异可能对表现产生巨大影响——这些特性包括电荷、氨基酸组成以及结合器抓住靶标上的哪个位置。

“这种真正说出‘这就是为什么一个结合器有效或无效’的能力，是CAR领域迄今尚未达到的理解水平，”Lareau说。

从成功和失败中学习

研究人员针对现有FDA批准的CAR T疗法的几个靶点测试了新方法：BCMA，存在于

多发性骨髓瘤

细胞上；以及CD19和CD22，与其他血液癌症相关。

针对BCMA的结果最为引人注目：MSK开发的结合器在小鼠中控制肿瘤生长的效果显著优于FDA批准的版本。

“我们基本上看到，使用我们AI设计的结合器实现了对癌症的完全控制，而现有临床产品无法限制肿瘤生长，”Lareau说。

但一些不太成功的实验也带来了其他重要教训：（1）


AI模型未能产生有效的CD19结合器。但这次失败具有启发性，揭示了当前工具如何难以超越现有结合模式来生成真正新颖的解决方案；（2）


CD22实验揭示，他们最好的结合器之一也容易对健康细胞激活——他们能够使用CARPNN修改结合器来纠正这一问题；（3）


团队还发现，正电荷过多的结合器容易在没有癌细胞存在时过早触发；（4）


研究人员指出，AI模型倾向于偏好一种称为丙氨酸的氨基酸——而高丙氨酸含量会导致结合问题。

这些发现促成了一套新的设计规则——涵盖电荷、氨基酸组成和其他关键因素——CARPNN可以从中学习并应用于未来候选者评估。

“我们正在将传统的‘有根据的猜测’转变为更有依据、基于证据的设计，”Lareau说。

从计算机到床边

对Lareau来说，这项工作超越了针对不同靶点的个别成功与失败。与其测试多种候选者并在看似最有效的那些中挑选，团队的方法使更系统地开发新CAR以及生成可指导后续开发浪潮的通用规则成为可能。

Lareau指出，这种方法不仅限于CAR T开发。它还可用于为其他治疗应用设计结合器，包括

精准

药物偶联物和其他癌症治疗。

“我们小组的一个主要目标是使用这些生成模型开发新癌症药物、开展临床试验，并看到它们被用于帮助MSK及更广泛地区的患者，”他说。“实验室正处于这个10年计划的第3年。”

生成式AI工作标志着该实验室的一个新方向——一种MSK所倡导的及时、高风险、高回报的科学。

“这是我作为一名年轻教职员工做出的重大智力赌注，MSK一直给予了极大支持，”Lareau说。“而BCMA的显著结果，我认为，表明我们走在正确的轨道上。”

（

生物谷）

参考文献：

Arthur Chow et al,

Sequence and structural determinants of efficacious de novo chimaeric antigen receptors

, Nature Biomedical Engineering (2026). DOI: 10.1038/s41551-026-01790-9.