Leukemia：电子科技大学钟凌等发现视黄酸-RARβ表观重编程FGFR3染色质，开创不依赖CRBN的IMiD增敏通路

t(4;14)易位是

多发性骨髓瘤

（MM）中的一种高风险细胞遗传学异常，导致成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）过表达和MM增殖增强，从而带来不良预后。

2026年7月30日，电子科技大学钟凌和休斯敦卫理公会研究所Qing Yi共同通讯在

Leukemia

在线发表题为

“Activating RARβ to overcome immunomodulatory drug resistance in t(4;14) human myeloma”

的研究论文。该研究对1855种美国食品药品监督

管理

局（

FDA

）批准的药物进行了高通量筛选，并鉴定了全反式维甲酸（ATRA）——其本身无抗MM效应——作为一种有效的药物，可增强

免疫

调节药物（IMiDs）在t(4;14) MM细胞中的细胞毒性效应。

机制上，ATRA激活视黄酸受体β（RARβ），后者随后结合FGFR3启动子中的视黄酸反应元件。IMiDs通过降低HDAC5 Ser498磷酸化水平增强组蛋白去乙酰化酶（HDAC）-5和3的核转位。RARβ、HDAC5和HDAC3形成一个共抑制复合物，降低FGFR3启动子中的染色质可及性和H3K27乙酰化、FGFR3表达，并抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路，导致更多MM细胞死亡。类似地，CD2314——一种选择性RARβ激动剂——在体外和体内使t(4;14) MM细胞对IMiDs敏感并再敏感。因此，这些发现强调了ATRA和RARβ激动剂在增强基于IMiD的t(4;14) MM治疗疗效中的治疗潜力，并为克服IMiD耐药和改善该高风险亚组患者结局提供了一种有前景的策略。

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统

恶性肿瘤

，全球发病率稳步上升。在过去二十年中，新型治疗策略的引入显著延长了MM患者的生存期。然而，高风险MM对当前治疗方法仍显示有限的获益。自其被纳入主要临床

指南

以来，包括国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南（2016）、Mayo mSMART 3.0（2018）、欧洲骨髓瘤网络R2-ISS（2022）和National Comprehensive Cancer Network指南V1版（2024），t(4;14)易位一直被确认为高风险细胞遗传学异常和独立的预后不良因素。t(4;14)易位是MM中最常见的易位之一，作为原发性克隆事件发生在新

诊断

MM患者的11%至15%中。t(4;14)(p16;q32)易位导致成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）在IgH超级增强子元件控制下重新定位，导致FGFR3过表达。

FGFR3——一种酪氨酸激酶受体——在多种细胞信号通路中发挥关键作用，包括RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT和Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT），这些通路对于调控细胞生长、存活和分化至关重要。目前，小分子FGFR3抑制剂（如erdafitinib）和靶向FGFR3的单克隆抗体正在临床试验中进行评估。然而，其疗效仍不清楚。此外，对这些疗法的耐药（通常由于FGFR3靶标的突变）构成了重大挑战。因此，t(4;14) MM患者仍存在未满足的医疗需求，并且迫切需要开发能够使t(4;14) MM细胞敏感甚至再敏感的新型、安全且成本效益高的治疗药物。

图1.全文总结图（摘自

Leukemia

）

免疫调节药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺（LEN）和泊马度胺（POM）是MM患者治疗的基石。然而，随着时间的推移，患者对持续治疗产生耐药并不可避免地复发。IMiD耐药可能源于cereblon（CRBN）的遗传改变，包括突变、拷贝数变化和差异剪接。这些改变影响了E2泛素结合酶和COP9信号小体，以及转录可塑性。为应对这一挑战，常采用涉及不同作用机制药物的联合疗法来克服IMiD耐药。

为克服人MM中的IMiD耐药，作者对1855种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物进行了高通量筛选，以鉴定能够增强或使MM细胞对IMiD敏感的再利用药物。有趣的是，作者观察到全反式维甲酸（ATRA）——一种维生素A衍生物，主要用于治疗急性早幼粒细胞

白血病

（APL）——显著增强了IMiDs在t(4;14) MM细胞中的疗效，并使IMiD耐药的t(4;14) MM细胞对这些药物（再）敏感。为阐明潜在机制并探索ATRA在使t(4;14) MM细胞对基于IMiD的方案敏感方面的潜力，作者使用人MM细胞系、原代MM细胞和鼠模型进行了一系列体外和体内研究。作者的研究强调了ATRA作为新型治疗药物改善t(4;14) MM患者治疗结局的潜力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03078-y