NCB：X染色体“变形”竟促肝癌？广州医科大学王佳等揭示男性高发之谜有了新线索

发布时间：2026-09-20来源：iNature

癌症中三维染色体组织的变化已被充分确立，但很少关注X染色体（chrX）的行为。

2026年9月11日，广州医科大学王佳，南湖实验室Tingting Li和河北医科大学姜慧卿共同通讯在

Nature Cell Biology

在线发表题为

4D nucleome landscape reveals dissolution of bipartite active X chromosome in liver cancer development

的研究论文。

该研究显示雄性小鼠的肝脏chrX表现出染色体分离，其在肝细胞癌（HCC）发展过程中被减弱。使用F1杂交小鼠，作者发现雄性活性chrX（Xa）上的构象变化和基因激活均比雌性Xa更明显，这与肝脏疾病中的雄性偏倚相关。

值得注意的是，对人肝脏组织的分析表明，正常Xa具有二分体巨型结构域结构，该结构在两性的纤维化和HCC组织中被溶解。这种二分体Xa是肝脏特异性的，并且与倍性状态几乎没有相关性。此外，通过CRISPR-Cas3删除兆碱基尺度的Xa边界破坏了二分体Xa构象并驱动了癌前转变。总之，这一全面分析突显了Xa构象变化在促进HCC发展中的关键作用。

三维（3D）基因组架构——主要由从大到小尺度的区室、拓扑关联结构域（TADs）和染色质环组成——在精确转录调控中发挥关键作用。由结构变异和异常表观遗传修饰引起的紊乱3D基因组架构频繁导致恶性癌症。

尽管已建立了若干模型来阐明紊乱3D基因组架构与癌症之间的机制联系，但这些架构在癌症进展过程中、特别是在早期阶段的改变仍未得到充分研究，因为当前研究通常仅关注两个阶段：正常和肿瘤。缺乏解析整个疾病进展过程中3D基因组动力学的研究，这限制了作者对癌变过程的理解。

2015年启动的四维核组（4DN）联盟研究细胞核在四个维度上的空间架构：3D空间和时间。若干4DN相关研究已阐明时间性基因组改变以及核组织与细胞命运之间的相互作用。然而，这些研究大多检查正常细胞命运转变，缺乏针对从轻度状态到恶性肿瘤的疾病进展的研究。由于肝癌发生是一个具有不同阶段的慢性过程，它作为研究动态病理性基因组改变在疾病进展中作用的理想疾病模型。

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，生存率第二低（18%）。肝细胞癌（HCC）约占全球所有肝癌病例的80%。尽管许多危险因素，如病毒感染、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎和血色病，促成HCC，但90%的HCC病例源于由肝损伤和炎症引起的纤维化和肝硬化肝脏。

肝癌发生是一个序贯进展过程，通常从纤维化进展为肝硬化，最终进展为HCC，为研究疾病进展过程中的基因组重组提供了理想模型。尽管对HCC发病机制的理解已从遗传和表观遗传改变的角度取得进展，但其性别偏倚和低治疗应答的潜在机制仍不清楚。此外，基因组结构在驱动HCC发展中的作用仍有待阐明。

图1.倍性状态对Xa二部构象的影响（摘自

Nature Cell Biology

）

男性和女性之间性染色体的差异可能是HCC中观察到的性别偏倚的潜在原因。例如，X染色体（chrX）具有哺乳动物基因组中独特的若干特征。其中之一是chrX失活，即女性两条chrX中的一条在发育早期被沉默并在体细胞组织中保持非活性的过程。

与非活性chrX（Xi）和其他染色体不同，非活性chrX（Xi）采用一种不寻常的空间构象，其特征为显著的二分体结构。这种独特的构象导致Xi和Xa之间区室分布的不同模式，其中Xi表现出两个无区室架构的巨型结构域，而Xa显示出良好组织的A/B区室排列。

然而，chrX在病理过程中如何变化以及这些改变对肝脏疾病的影响仍不清楚。在本研究中，作者采用基于Hi-C的多组学实验和分析来阐明基因组组织在肝癌从纤维化到肝硬化并最终到HCC进展中的作用。

通过使用小鼠模型和人类组织的整合分析，作者发现肝脏Xa也具有二分体构象，并且该构象的丧失在肝癌发生中发挥关键作用。总之，本研究为从非常早期阶段到恶性肿瘤的肝病进展提供了见解，并从chrX改变的角度为解决临床问题提供了线索。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02063-y

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