Sci Adv：中科院水生所曹宏团队发现Mito-TEMPO可改善NPC疾病生存

尼曼-匹克C型（NPC）疾病是一种溶酶体贮积症，主要由NPC1基因突变引起。大多数患者出现早期生命症状，包括肝脾肿大和消化系统损害，随后出现进行性神经退行性变。然而，改善NPC疾病存活率的有效治疗方法仍然有限。

2026年8月12日，中国科学院水生生物研究所曹宏独立通讯在

Science Advances

在线发表题为

“Mito-TEMPO improves survival rates in npc1-knockout zebrafish by reducing oxidative stress and enhancing mitophagy via Sod2”

的研究论文。该研究使用作者实验室建立的npc1基因敲除（NPC1-KO）斑马鱼模型，作者的团队提示npc1缺陷似乎与超氧化物歧化酶2（Sod2）表达的显著下调相关，同时伴有过度的氧化应激（OS）、线粒体

功能障碍

和有缺陷的线粒体自噬。

用Mito-TEMPO——一种作用于SOD的线粒体靶向抗氧化剂——治疗提高了早期NPC1-KO斑马鱼的存活率，并改善了

胆固醇

积累和肝功能损害。潜在机制可能涉及通过SOD2增强减轻OS和促进PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬通量。作者的发现支持Mito-TEMPO作为潜在治疗药物和SOD2作为NPC疾病的可能靶点。

尼曼-匹克C型（NPC）疾病是一种罕见的溶酶体贮积症，由NPC1（95%）或NPC2（5%）基因突变引起，这些突变破坏细胞内胆固醇转运。这种缺陷导致未酯化胆固醇和鞘磷脂在溶酶体区室内进行性积累。NPC患者表现出广泛的症状，包括新生儿黄疸、肝脾肿大、共济失调、震颤、癫痫和学习困难。婴儿期发病的病例以严重肝功能障碍（胆汁淤积性黄疸和肝硬化）和消化系统损害为特征，常在20岁前导致早逝。

当前治疗策略主要旨在管理症状而非提供治愈性获益。Zavesca（Miglustat）——一种已批准的糖鞘脂合成抑制剂——减缓疾病进展，但对全身表现效果有限，且一些患者出现上呼吸道感染、腹泻和体重减轻等不良事件。羟丙基-β-环糊精（β-CD）——一种有效重新分布溶酶体胆固醇的胆固醇螯合剂——在动物模型中显示出良好治疗效果，但仍处于早期临床评估阶段。Vorinostat——一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂——在治疗小鼠中逆转了NPC1相关的肝功能障碍，但未能改善整体疾病进展或生存期。这些发现强调了在NPC疾病中对能够改变早期疾病进展的未探索疗法的迫切需求。

图1. Mito-TEMPO对NPC1-KO斑马鱼的治疗效果（摘自

Science Advances

）

在NPC1缺陷细胞中，线粒体胆固醇升高诱导线粒体功能障碍并破坏电子传递链，促进过量的活性氧（ROS）产生。升高的ROS进一步增强脂质合成并可触发凋亡。在多种NPC1模型中已观察到ROS水平升高，包括用NPC1抑制剂U18666A处理的大鼠、Npc1突变或Npc1敲除（KO）BALB/c小鼠，以及NPC1患者来源的成纤维细胞。超氧化物歧化酶（SOD）酶家族（SOD1、SOD2和SOD3）通过有效清除ROS在氧化应激（OS）防御中发挥关键作用。在NPC1患者的脑脊液中已报道了SOD活性和谷胱甘肽转移酶表达的改变。先前一项研究揭示，低浓度的别孕烯醇酮可减少NPC1缺陷成纤维细胞中的ROS和脂质过氧化。此外，在人脂肪来源间充质干细胞中促进SOD2的抗氧化调节可减轻与椎间盘退变相关的病理状况。因此，增强SOD2表达以抑制OS可能代表NPC疾病的一种有前景的治疗方法。

除了胆固醇积累引起的溶酶体损伤外，NPC1缺陷细胞还表现出线粒体结构和功能异常，导致自噬（包括线粒体自噬）受损。自噬是通过溶酶体降解去除胞质大分子和受损细胞器（如线粒体）的关键过程。在NPC1缺陷成纤维细胞、小鼠和其他NPC1缺陷诱导的神经退行性疾病模型中已描述了有缺陷的自噬和线粒体自噬，其中自噬体和溶酶体融合受损导致未降解物质的积累并加剧细胞应激。近期一项研究表明，NPC1缺陷细胞中的自噬通量可通过雷帕霉素和Torin 1等诱导剂恢复。因此，促进自噬（特别是线粒体自噬）可能为NPC疾病提供另一种可行的治疗策略。

斑马鱼作为研究脊髓小脑共济失调和其他遗传性疾病等罕见疾病的有效模型，具有快速繁殖和大量后代的特点。鉴于NPC1蛋白的高度进化保守性以及斑马鱼与哺乳动物对应物之间的功能相似性，作者团队先前建立了一个CRISPR/Cas9介导的npc1-KO（NPC1-KO）斑马鱼模型，该模型重现了人类NPC疾病的病理特征。基于该模型，作者发现Mito-TEMPO——一种增强SOD2表达的线粒体靶向抗氧化剂——显著改善了早期NPC1-KO斑马鱼的生存期并减轻了肝脏和肠道损伤。治疗机制可能涉及OS的减轻和线粒体自噬的激活。

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