Adv Sci：海军军医大学张火俊等通过纳米体+放疗+抗PD-L1三联，增敏胰腺癌免疫

胰腺腺癌（PAAD）是恶性程度最高的消化系统肿瘤之一，极低的生存率给临床诊疗带来巨大挑战。放疗是实现肿瘤局部控制的重要手段，通过电离辐射损伤肿瘤细胞DNA，诱导细胞凋亡。

但PAAD致密的基质屏障以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）往往限制放疗单药疗效，进而引发放疗抵抗与肿瘤复发。常规免疫治疗在PAAD中的临床应答率同样极低，其原因在于肿瘤抗原呈递效率不足、效应T细胞浸润匮乏。因此，开发能够协同逆转放疗抵抗、重塑肿瘤免疫微环境的联合治疗方案是PAAD领域的研究核心。

免疫原性细胞死亡（ICD）的发现为放疗与免疫治疗联用提供关键突破口。放疗除可直接杀伤肿瘤细胞外，还能促使肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原（TSAs）以及损伤相关分子模式（DAMPs）。

上述物质可招募树突状细胞（DCs）等抗原呈递细胞（APCs），激活机体特异性抗肿瘤免疫应答，形成“放疗增强免疫”的级联反应。但单纯放疗诱导的ICD效应较弱，不足以打破PAAD的免疫抑制TME，同时无法解决肿瘤细胞铁死亡逃逸介导的放疗抵抗问题。

包括纳米疫苗在内的传统肿瘤治疗性疫苗，通过递送肿瘤抗原与免疫佐剂，可诱导强效的抗肿瘤T细胞应答。体细胞突变产生的肿瘤新抗原仅特异性表达于肿瘤细胞表面，既为规避T细胞针对自身抗原表位的中枢耐受提供重要前提，又可有效激发肿瘤特异性T细胞应答，实现对肿瘤细胞的精准清除。

但肿瘤可通过转录调控、基因改变等多重机制损害抗原呈递。因此，亟待开发全新的肿瘤疫苗设计策略。

脂质基纳米材料，尤其是具备磷脂双分子层结构的脂质体，是极具应用前景的药物递送载体。该类材料生物相容性优异，能够共包载多种治疗药物，实现药物精准控释。同时，阳离子脂质体本身可作为核酸类药物的高效递送载体，且具备固有佐剂活性，能够协同增强抗肿瘤免疫应答。

上述多重特性，使脂质基纳米材料有望攻克肿瘤疫苗设计面临的上述难题，弥补药物递送效率与免疫调控效果之间的短板。

图形摘要（摘自

Advanced Science

）

综上，本研究构建一种基于cRGD功能化脂质体、联合放疗的辐射激活型PAAD原位纳米疫苗平台，靶向铁死亡与TME重塑。不同于预先负载外源性抗原和佐剂的传统纳米疫苗，本研究的脂质体共递送吉西他滨与沉默FSTL3的效应组分，经辐射触发原位疫苗效应。

FSTL3是PAAD中高表达的预后靶点，沉默FSTL3能够提升肿瘤放化疗敏感性，促进树突状细胞成熟，逆转TME免疫抑制。放疗与脂质体包裹的吉西他滨协同杀伤肿瘤细胞，触发伴随铁死亡的ICD，释放内源性肿瘤抗原与DAMPs，二者分别充当内源性抗原与天然佐剂。

与此同时，敲低FSTL3可放大放疗介导的免疫应答，恢复瘤内免疫细胞浸润，增强铁死亡水平，构建协同治疗环路。

本研究阐释该联合方案的协同分子机制，验证其优异的抗肿瘤效果，为促纤维增生型PAAD提供一种具备临床转化潜力的新型纳米治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77651