Science论文：一突变，肺癌风险飙升60倍！EGFR T790M成迄今最强遗传风险因子，肺癌筛查策略或将改写

一项由丹娜‑法伯癌症研究所与 23andMe 研究所合作完成的重磅研究发表于《Science》，研究依托超过 330 万名 23andMe 研究参与者的去标识化聚合遗传与健康数据，证实EGFR基因一处罕见的胚系突变——

胚系EGFR T790M（rs121434569），会大幅升高个体的肺癌患病风险。

整体来看，携带该变异的人群发生肺癌的比值比（OR）可达 25.18，意味着携带者的肺癌患病风险约为非携带者的 25 倍，也是目前已知效应最强的肺癌遗传易感因素之一，这一结果对高危人群的基因识别、个体化肺癌早筛有着重要现实意义。

“如今，肺癌筛查几乎完全依据个人吸烟史来划定高危人群，” 该研究共同负责人、丹娜‑法伯癌症研究所的 Jaclyn LoPiccolo 博士谈到，“我们的结果提示，未来的肺癌筛查体系，除了吸烟因素之外，也应当把遗传性基因风险纳入考量。如果后续前瞻性研究能够进一步证实临床获益，就可以借助基因检测识别出

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T790M 携带者，为他们定制低剂量 CT 筛查方案，争取在肺癌最容易治愈的早期阶段检出病变。”

多数肺癌发病和烟草暴露高度相关，但临床上从不吸烟人群的肺癌占比正持续升高，也就是当下备受关注的“非吸烟相关肺癌”，而这部分人群的遗传致病机制，特别是可遗传的胚系风险变异，长期以来并没有被充分解析。

早在 2005 年，科研团队就在一个多发肺腺癌的欧洲大家族中报道过胚系

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T790M 突变，之后陆续在多个肺癌聚集发病的家族中发现该变异的存在，但受限于变异本身极其罕见，过往研究大多是小样本家系报道，始终没办法精准量化它真实的致癌风险大小。

“我们很早就观察到部分家族存在明显的肺癌聚集现象，提示存在可遗传的高患病风险，但这个变异太过稀有，小样本队列很难给出可靠的风险数值。” 文章共同资深作者、丹娜‑法伯癌症研究所肺癌领域专家 Pasi A. Jänne 博士解释道，“正是得益于超 300 万人的大型队列，我们才得以清晰量化胚系

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T790M 和肺癌之间的强关联。”

研究团队采用病例‑对照的分析设计，对比肺癌病例与无肺癌病史对照人群中

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T790M 的携带率，同时分层解析吸烟状态带来的风险差异。除了 23andMe 的大型人群队列，丹娜‑法伯主导的 INHERIT 研究（NCT05587439）也贡献了家系样本，该项目联合 GO2 for Lung Cancer、Addario Lung Cancer Medical Institute 共同开展，通过家系内同胞分析、传递不平衡检验等家系层面的统计方法，进一步排除人群分层混杂，再次验证了该变异和肺癌的关联，同时 All of Us 研究项目的电子健康记录数据也完成了外部结果复核。

分层分析显示，风险大小会随着吸烟状态出现明显变化，但研究者着重强调，这种差异

并不代表吸烟存在保护效应

。在有吸烟史的携带者当中，肺癌风险约为非携带者的 10.59 倍；而在从不吸烟人群中，携带者的肺癌风险飙升至非携带者的 61.70 倍。之所以吸烟者的相对风险倍数更低，是因为吸烟本身就会大幅度抬高人群本底肺癌发病风险，突变带来的额外效应就被稀释，二者的风险属于叠加模式。

“吸烟本身提升肺癌风险，

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T790M 突变同样提升肺癌风险，当两个因素同时存在，总风险是二者的叠加，所以对于携带者来说，坚决戒烟依旧十分关键。” 共同资深作者、丹娜‑法伯癌症研究所的数量遗传学家 Alexander Gusev 博士这样说明。

研究同时开展了表型全关联分析，对 18 类恶性肿瘤以及数十种肺部良性疾病进行筛查，结果发现胚系

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T790M 仅仅显著和肺癌相关，并未增加乳腺癌、结直肠癌、血液系统肿瘤等其余 17 种癌症的发病风险，也和慢性支气管炎、慢阻肺等非恶性肺部疾病无明确关联，说明这个胚系变异拥有高度的组织疾病特异性，主要靶向肺上皮细胞驱动肿瘤发生。

从发病机制层面，该突变单独的致癌能力有限，携带者想要进展为浸润性肺腺癌，还需要在同一条染色体上再获得一个体细胞

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经典激活突变（19 外显子缺失或者 L858R），两种突变协同才会驱动肿瘤发生，这也解释了为何携带者并非 100% 会患上肺癌，不少未发病的携带者仅仅检出肺部磨玻璃小结节这类癌前病变。

人群频率分析揭示了这个变异独特的人口演化历史。在整体队列中，胚系

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T790M 的人群携带率大约为 1/15850，在美国整体人群约为 1/8920，但在美国东南部的南阿巴拉契亚局部区域，携带率最高可达 1/2078。通过同源同源片段（IBD）、共祖时间（TMRCA）推算，研究者证实绝大多数携带者共享同一个祖先单倍型，该变异最早起源于欧洲不列颠‑爱尔兰人群，伴随殖民迁徙传入北美，大约在 200‑225 年前，在南阿巴拉契亚地区发生了一次奠基者效应，受当地地理隔离、人口瓶颈影响，变异在本地人群频率显著升高；美国内战之后人口向外迁徙，这个变异又进一步扩散到非裔美国人、美洲原住民、阿卡迪亚‑法裔加拿大人等其他祖先背景的群体中。

另外该变异在东亚血统人群中极其罕见，少数检出个体也均存在欧洲祖先成分，提示多为人群混血带来，并非独立新发突变。同时研究还评估了肺癌多基因风险评分 PRS，结果显示胚系

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T790M 带来的高风险和多基因风险之间不存在显著交互作用，二者风险相互独立，这个高外显率变异不受普通人群多基因遗传背景的调控。

基于以上发现，研究者给出临床参考建议：如果个人存在肺癌多发家族史、多发肺结节、多灶性肺腺癌，或是拥有美国东南部阿巴拉契亚地区的祖先溯源，可以考虑前往遗传咨询门诊评估，由遗传咨询师综合判断是否需要开展

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胚系基因检测，以及是否需要启动个体化的低剂量 CT 肺癌定期筛查。

这项研究能够实现，离不开百万级普通参与者的贡献。23andMe 数据库最初拥有超过 1000 万份受试者数据，研究筛选出同时具备完整基因型与肺癌表型的 330 万受试者开展主分析。

“我们搭建了一个庞大的科研志愿者社区，数百万人持续自愿反馈自身健康信息，才得以推进这类重大医学发现。”23andMe 研究副总裁 Joyce Tung 博士表示，“识别如此罕见的变异、定量它的疾病风险、追溯它的演化起源，这是三项难度完全不同的科学任务，只有大规模整合遗传与健康信息的资源才可以同时完成，非常感谢每一位参与研究的普通受试者。”

GO2 for Lung Cancer 的首席执行官 David Benson 也评价，这项突破性成果建立在既往遗传性肺癌的系列研究之上，对普通家庭、患者以及临床医生都有重要参考价值，对有肺癌家族史的群体，遗传层面认知的提升，能够帮助大家做出更科学的医疗决策，也为肺癌早筛开辟全新的方向。

该领域依旧留有诸多待解答的科学问题，也是后续研究的重点方向：为什么同样携带

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T790M，一部分携带者发展肺癌，另一部分终身不发病；为何该突变只特异性提升肺癌风险，不对其他肿瘤产生影响；各类环境暴露、其他体细胞遗传改变如何修饰携带者的实际患病风险。除了

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T790M，其他胚系

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变异同样是遗传性肺癌的潜在诱因，也需要更多多样化祖先背景的队列加以研究。

目前 INHERIT 研究仍在持续招募受试者，用于继续解析肺癌的胚系遗传易感机制；Susan Wojcicki 基金会资助、23andMe 参与的肺癌遗传学研究也面向所有肺癌确诊患者开放招募，继续探索遗传、环境因素共同影响肺癌发病与进展的内在规律。（

生物谷）

参考文献：

Jaclyn LoPiccolo et al,

Germline EGFR T790M mutations and lung cancer risk in humans

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aec0473.