Science：干扰素的协同作用让前列腺素E2产量增加，成为促癌“帮凶”

一旦癌细胞萌发，免疫系统便会迅速启动，试图将其清除，其中反应最快的信使之一就是干扰素（IFN）。这类促炎信号蛋白能招募T细胞、B细胞等免疫细胞，是抗癌反应中关键的一环。

但科学家发现了一个令人困惑的现象：干扰素信号一开始能够帮助抗癌；


但如果信号持续太久，它们就会“叛变”，从抗癌帮手变成促癌推手，营造出有利于肿瘤生长的免疫抑制环境


。这也是一些癌症疗法难以奏效的原因之一。

为什么同一种信号，短期是盟友，长期却成了敌人？

近日，发表于

《科学》

的一项研究，为这个问题给出了新的回答。研究团队发现，长期暴露在2型干扰素（IFN-2）下，肿瘤细胞中的线粒体RNA会泄漏，进而激活1型干扰素（IFN-1）反应。但两种干扰素交织在一起并非好事，


它们的协同作用会让

前列腺素E2

的产量增加，这种脂质会最终发挥抑制抗肿瘤免疫的作用。

此前，研究团队已经发现，线粒体功能异常时会把自身的遗传物质释放到细胞其他部位，进而引发干扰素反应。在好奇心驱使下，研究者把问题掉了个头，他们试图研究干扰素会如何反过来影响线粒体。

由于在抗肿瘤免疫反应中，干扰素会大量表达，因此作者首选了癌症模型作为研究对象。




研究人员尝试将黑色素瘤细胞分别暴露在1型或

2型干扰素

中。在短期暴露下，线粒体几乎没有变化；而长期暴露后，线粒体的能量功能出现了明显改变。

随后，他们把这些

黑色素瘤细胞

移植到小鼠体内，结果出乎意料：


长期接受2型干扰素刺激的癌细胞，在体内形成的肿瘤生长得更快。

针对线粒体的分析结果显示，长期2型干扰素刺激会让

线粒体RNA

泄漏到细胞质中，随后细胞将这段RNA当作入侵信号，启动天然免疫反应，产生1型干扰素来应对。这会导致细胞内同时存在1型和2型两种干扰素，两者协同作用下，提高了环氧化酶2的水平，进而大幅增加前列腺素E2的合成。

而这种脂质分子正是抑制抗肿瘤免疫、为肿瘤生长“放行”的关键。在黑色素瘤细胞中阻断前列腺素E2的合成后，免疫系统重新发现并攻击了癌细胞。另外，在已经对抗PD-1治疗产生耐药性的黑色素瘤中，


阻断前列腺素E2逆转了肿瘤耐药，10只小鼠中有9只肿瘤完全消退，之后也没有复发


。

研究人员指出，这项研究不仅解释了免疫系统如何被肿瘤环境中的特定因素所阻碍，也提示可以将线粒体信号、前列腺素E2分子纳入癌症治疗研究中。这一通路还为未来疗法提供了潜在方向，例如及时阻断肿瘤干扰素信号，或阻止线粒体RNA的释放，有望促进抗肿瘤免疫。这也是研究团队计划未来进一步探索的目标。