五度妙笔
企业透视镜
API商城
数据库Sci Adv：同济大学方启宇等团队发现基质硬度经机械-表观串联让CD8⁺T终末耗竭
细胞外基质（ECM）刚度已知会损害T细胞功能，但其潜在分子级联仍未被定义。
2026年9月11日，同济大学方启宇和香港伊利沙伯医院William C. Cho共同通讯在
Science Advances
在线发表题为
Targeting LOXL4-driven matrix stiffening with acetyldigoxin restores CD8+ T cell function in lung cancer
的研究论文。
该研究探究了赖氨酰氧化酶样蛋白4（LOXL4）在肺癌ECM硬化和CD8⁺ T细胞功能中的作用。建立了Loxl4敲除和小鼠重组LOXL4蛋白系统，以及Piezo1、Ybx1、Acly和Kat2a条件性敲除小鼠模型。通过原子力显微镜测量ECM刚度，并使用流式细胞术分析T细胞耗竭标志物。
使用RNA测序、ATAC-seq、CUT&Tag、染色质免疫沉淀-定量聚合酶链反应和荧光素酶测定来探索潜在分子机制。进行分子对接以探索靶向LOXL4的美国食品药品监督管理局批准药物。
结果表明，肿瘤来源的LOXL4使ECM硬化，后者激活CD8⁺ T细胞中的机械传感器Piezo1，触发Ca²⁺内流和下游FAK1-YAP1信号。核YAP1反式激活YBX1，后者将代谢酶ACLY和组蛋白乙酰转移酶KAT2A招募至耗竭基因位点，表观遗传地强化终末耗竭。
小鼠CD8⁺ T细胞中Piezo1、Ybx1、Acly和Kat2a的条件性敲除消除了刚度诱导的耗竭并抑制了肿瘤生长。乙酰地高辛被鉴定为高亲和力LOXL4抑制剂。它软化ECM，破坏机械信号-表观遗传轴，逆转CD8⁺ T细胞耗竭，并与抗PD-1阻断协同实现持久的肿瘤消退。
总之，本研究揭示了一条从机械转导到表观遗传的通路，其中LOXL4驱动的基质硬化诱导CD8⁺ T细胞耗竭。将乙酰地高辛重新定位为LOXL4靶向治疗，为克服肺癌中ECM介导的免疫治疗耐药提供了一种有前景的临床策略。
根据2022年统计数据，肺癌在全球范围内新发病例数排名第一（12.4%），并且是癌症相关死亡的主要原因（18.7%）。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，其中肺腺癌（LUAD）（约40%）和鳞状细胞癌（约30%）代表主要的组织学类型。临床上，仅有少数病例在可手术的早期阶段被识别，允许根治性切除。相比之下，绝大多数患者表现为转移性或局部晚期疾病，需要包括细胞毒性化疗、放疗、靶向药物或免疫治疗在内的全身性方法。免疫检查点阻断（ICB）可以引发深度且持久的肿瘤消退，并已迅速整合到晚期NSCLC的标准治疗中，从而延长了该情况下的预期寿命。遗憾的是，即使有这些治疗进展，长期预后仍然不容乐观，5年总生存率仅为26%。这些发人深省的数字强调了对能够规避耐药机制并对这种致死性恶性肿瘤产生优越临床获益的创新治疗模式的迫切需求。
肿瘤学已超越对异常增殖性肿瘤克隆的狭隘关注，进而将肿瘤视为复杂的生态系统，整合了癌性成分与异质性非肿瘤细胞和无细胞组分，统称为肿瘤基质或肿瘤微环境（TME）。细胞外基质（ECM）作为基础架构，在正常条件下保持组织完整性，同时作为促进肿瘤发生的关键TME要素出现。
随着肿瘤进化，通过纤维性和非纤维性胶原、弹性蛋白纤维、蛋白聚糖、糖蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和其他结构蛋白的组装，形成精细的ECM晶格。胶原积累增加——ECM的主要成分——在各种实体恶性肿瘤中被一致记录，并与疾病加速进展相关。
除了物理锚定恶性和基质群体外，ECM还充当生物活性分子的储库。此外，它通过受体介导的相互作用与相邻细胞接合，触发助长增殖、侵袭和远处定植的信号通路。在生理上，ECM表现出柔韧性和弹性。然而，在促结缔组织增生性肿瘤中，癌症相关成纤维细胞的持续激活加上赖氨酰氧化酶（LOX）驱动的共价交联，引发过度的基质沉积和僵化。
这种生物力学改变定义了促结缔组织增生，并显著改变免疫动力学，通常培育一种免疫耐受环境，损害效应抗肿瘤应答。负责肿瘤根除的效应淋巴细胞在这种重构的基质中功能受损，后者培育免疫抑制并建立保护肿瘤生存和播散的强大屏障。
图1.全文总结图（摘自
Science Advances
）
在多种实体肿瘤中，ECM重构通常涉及胶原生物合成和纤维发生的增强，同时伴有降解酶和交联酶（包括基质金属蛋白酶（MMPs）、LOX、LOX样同工型（LOXLs）及相关因子）表达的上调。TME内MMP水平的差异常反映肿瘤侵袭性，强调其在上皮癌变（包括肺部起源）过程中结构重构的作用。
LOX是一种细胞外铜依赖性酶，介导胶原和弹性蛋白链之间不可逆的分子间桥接。LOX基因家族包含五个旁系同源物：原型LOX和四种LOXL变体（LOXL1至LOXL4）。其中，LOXL4——最新鉴定的成员——作为一种分泌型胺氧化酶发挥作用，增强基质刚性，并且最近已被牵涉于抑制实体癌中T细胞效力。
LOXL4的致癌与抑制角色似乎高度组织特异性和背景特异性，吸引了越来越多的研究兴趣。基于作者先前发现LNC511介导的LOXL4上调促进LUAD进展，本研究旨在进一步阐明LOXL4在肺癌进化中的参与，特别强调对ECM刚度和CD8⁺ T细胞性能的调节。此外，该研究探究潜在机制通路并评估候选化合物用于治疗性LOXL4抑制。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef1694
