mRNA不只做疫苗，还能当“肿瘤卧底”Sci Adv：mRNA纳米颗粒重编程巨噬细胞，为免疫治疗铺路

癌症免疫检查点治疗在过去十年改写了实体瘤的治疗格局，以 PD‑1、PD‑L1、CTLA‑4 抑制剂为代表的药物，让部分晚期肿瘤患者实现长期生存。但现实存在明显局限，临床上仅有 20%‑30% 实体瘤患者可以从这类免疫治疗当中显著获益。多数肿瘤能够构建高度免疫抑制的肿瘤微环境，打造一块免疫细胞难以浸润、即便抵达肿瘤内部也会丧失杀伤能力的 “免疫禁地”。

如何打破这片抑制性微环境，把 “冷肿瘤” 转化为可以被免疫细胞攻击的 “热肿瘤”，是当下肿瘤免疫领域备受关注的核心难题。

依托新冠 mRNA 疫苗而广为人知的脂质纳米颗粒（LNP）‑mRNA 技术，被视作重塑肿瘤微环境很有前景的工具。但传统基于 mRNA 的细胞因子、趋化因子疗法一直面临不少转化瓶颈：缺少细胞特异性靶向能力、整体治疗效果有限，还容易诱发全身毒性，阻碍了进一步走向临床应用。

发表在

Science Advances

上的一项临床前研究给出一套巧妙的解决思路，研究团队为脂质纳米颗粒包裹一层特异性抗体外壳，让纳米颗粒精准定位肿瘤内部充当 “帮凶” 的肿瘤相关巨噬细胞（TAM），重编程这类免疫细胞，扭转肿瘤局部的免疫抑制局面。

肿瘤相关巨噬细胞原本属于免疫系统的 “清道夫”，但在肿瘤微环境的持续诱导下，大量巨噬细胞会发生表型转换，转而帮助肿瘤逃避免疫监视。这类抑制性巨噬细胞的细胞膜表面会高表达

TREM2

蛋白，科研人员以此作为靶点，将抗 TREM2 抗体偶联在脂质纳米颗粒表面，实现对肿瘤相关巨噬细胞的精准识别，把治疗货物直接递送到目标巨噬细胞胞内。

纳米颗粒进入靶细胞之后会同时释放两种功能组分：其一是编码趋化因子 CXCL9 的 mRNA，CXCL9 如同化学招募信号，能够将具备肿瘤杀伤功能的

CD8⁺细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）

募集到肿瘤病灶内部；第二种货物是 Toll 样受体 7/8 激动剂瑞喹莫德（Resiquimod），负责驱动巨噬细胞从免疫抑制表型重编程为促炎抗肿瘤表型。一套载体同时完成 “策反原有巨噬细胞” 和 “招募杀伤性 T 细胞” 两项任务，协同从肿瘤内部瓦解免疫抑制防御体系。

在 4T1 三阴性乳腺癌小鼠模型当中，这套 TREM2 靶向抗体包被脂质纳米颗粒（T‑RmRNA LNPs）取得可观的实验结果。经过治疗，肿瘤组织内免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞占比下降 63.2%，肿瘤局部 CXCL9 蛋白水平提升四倍，肿瘤微环境当中 CD8⁺杀伤 T 细胞的浸润数量与细胞杀伤活性同步升高，最终带来肿瘤生长的适度抑制。当该纳米体系与抗 PD‑L1、抗 CTLA‑4 免疫检查点抑制剂联合给药之后，肿瘤内部辅助 T 细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞浸润进一步提升，同时在肿瘤引流淋巴结当中观察到

中央记忆型 CD8⁺ T 细胞

占比上升，这类记忆细胞能够帮助免疫系统建立长期抗肿瘤免疫记忆；但值得注意的是，在该动物模型中，联合方案并没有带来肿瘤生长抑制效果的进一步叠加增强。

该研究将 mRNA‑LNP 技术从过去非特异性的 “广撒网” 模式推进到细胞选择性的精准递送层面。以往 mRNA 免疫疗法很难只作用于肿瘤微环境里某一类特定细胞，而这款抗体修饰纳米载体实现了针对 TREM2 阳性肿瘤相关巨噬细胞的定向递送，同步完成趋化因子表达与巨噬细胞重编程双重干预。该策略并不直接杀伤肿瘤细胞本体，而是靶向肿瘤微环境当中的免疫抑制帮凶，通过改写微环境免疫状态为免疫治疗铺路，和当前 “冷肿瘤转热肿瘤” 的研究热点高度契合。

研究人员表示，肿瘤免疫治疗一大现实困境，往往不是免疫系统没有杀伤肿瘤的能力，而是肿瘤微环境阻断免疫细胞发挥功能，本项研究正是着眼于从肿瘤内部改变这种不利局面。

同时这项工作依旧属于细胞与动物层面的概念验证临床前研究，文中观察到的抑制性巨噬细胞减少、CXCL9 上调、T 细胞活化等全部是小鼠模型获得的实验结果。联合免疫检查点药物没有观察到肿瘤抑制的叠加增益，也提示该疗法的最佳适用场景、最佳联合配伍方案还需要进一步探索。

此外，虽然组织病理学检测提示这套治疗方案在小鼠体内耐受性良好，但 mRNA 和 TLR 激动剂带来的全身炎症风险、长期体内毒性仍有待系统评估。即便如此，该研究证明工程化纳米颗粒可以将免疫干预精准投递到肿瘤微环境的关键免疫细胞，为提升实体瘤免疫治疗应答率提供一条很有潜力的研发路径，距离真正落地到肿瘤患者身上，还需要开展更多后续研究。（

生物谷）

参考文献：

Rui Chen,Letao Xu,Alexander H Staudacher, et al.

Targeting tumour-associated macrophages using mRNA lipid nanoparticles for cytotoxic T lymphocyte-mediated cancer immunotherapy

, Science Advances (2026). DOI:10.1126/sciadv.aed9568.