Cell：铜死亡执行者终于找到了！锁定铜死亡终极开关MYH9，借肿瘤“内源铜”安全杀灭耐药癌细胞

自2022年科学界首次提出“铜死亡”（Cuproptosis）概念以来，这种由铜离子过载诱发的独特细胞程序性死亡方式便成为了肿瘤治疗领域的研究热点。以往研究表明，过量的铜离子会结合线粒体三羧酸循环中的硫辛酰化蛋白，导致其异常聚集并引发细胞死亡。

但是传统的铜死亡诱导剂高度依赖外源铜的转运，极易引发严重的系统性铜毒性。我们如何利用内源性铜安全触发铜死亡？

今日，《细胞》杂志发表了来自厦门大学科研团队的论文，




研究者们首次鉴定出肌球蛋白重链9（MYH9）是铜死亡的终极执行蛋白，揭示了铜结合驱动MYH9多聚化并导致

肌动蛋白骨架

坍塌的致死机制，并提出了利用内源铜克服肿瘤化疗耐药的全新治疗策略。

研究者从铜离子载体处理或体外铜孵育的细胞裂解液中分离高分子量聚合物，成功锁定丰度最高且特异响应铜离子的靶蛋白——



肌球蛋白重链9（MYH9）



。敲除MYH9可完全阻断铜离子载体诱导的细胞收缩与ATP耗竭。

研究者进一步构建了CRY2olig光控蛋白低聚化系统，在蓝光照射下，MYH9-CRY2olig融合蛋白发生人工聚集，诱导细胞发生典型的球形收缩与破裂死亡，强力证明了MYH9聚集对铜死亡的充分与必要性。

MYH9上的Cys896和Cys1834为铜配位核心。在荷瘤小鼠模型中，携带该双突变MYH9的肿瘤虽然还能积累铜，但却失去了多聚化能力与抑瘤响应，确证MYH9是铜死亡不可或缺的体内靶标。

研究者分析铜死亡的完整机制通路发现，线粒体破裂后，释放到胞质的二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）化身为乙酰转移酶，对MYH9进行

赖氨酸乙酰化

修饰。由于MYH9表面富含碱性氨基酸，乙酰化修饰中和了其正电荷，消除了与带正电铜离子的静电排斥，大幅提升了MYH9对铜离子的亲和力。

结合铜离子后，MYH9分子间形成S-Cu-S配位桥连与二硫键，发生多聚化。



MYH9聚合物强力结合并截留肌动蛋白（Actin），抑制单体肌动蛋白向纤维状肌动蛋白组装，导致肌动蛋白骨架网瘫痪塌陷，细胞收缩为球形并破裂死亡。

研究者从小分子库中筛选出化合物



HThPA



，它能够结合核受体Nur77，介导PDK1磷酸化CHAC1，诱导谷胱甘肽（GSH）快速降解。GSH耗竭释放了内源游离铜，精准触发MYH9多聚化与铜死亡。

研究者分析临床化疗耐药患者肿瘤样本及耐药细胞系发现，耐药肿瘤细胞内天然积聚更高水平的生理性内源铜。这使得耐药肿瘤对HThPA诱导的内源铜死亡高度敏感。

在乳腺癌PDX模型与胃癌Cldn18-ATK转基因小鼠模型中，



HThPA显著抑制了耐药肿瘤生长。



与引发严重肝肾心毒性的传统铜载体（ES-Cu）不同，HThPA治疗的小鼠血清转氨酶（ALT/AST）、尿素氮（BUN）及肌酸激酶（CKMB）指标均保持正常，展现出极高的安全性。

该研究表明，MYH9多聚化是铜死亡的可靠生物标志物，将来可用于筛选铜死亡敏感的患者和相关新药的开发。