NCB：一个突变致病，另一个突变来救！清华大学欧光朔团队系统解析微管蛋白变异并发现遗传抑制机制

微管（MT）细胞骨架是一个高度动态的蛋白质聚合物网络，为真核细胞提供机械支持和功能适应性两者。微管通过α-和β-微管蛋白异二聚体聚合成中空圆柱状细丝而组装。这些结构在生长和缩短阶段之间持续交替，这种行为称为“动态不稳定性”，对于支持广泛的细胞过程至关重要。

后生动物编码多样化的α-和β-微管蛋白同工型。人类基因组编码九种α-微管蛋白同工型和九种β-微管蛋白同工型，其中几种主要掺入神经元MTs（如TUBB2B和TUBB3），而其他则局限于早期胚胎发育（如TUBB8），突显了它们在组织发育中功能不同但不可或缺的作用。

发生在大多数微管蛋白同工型上的突变引起多种人类疾病，统称为微管蛋白病，范围从神经发育障碍到不孕症和纤毛病。一些突变以功能丧失方式发挥致病效应，而其他通过功能获得机制起作用，以显性负性方式扰动MT动力学。

尽管具有临床影响，微管蛋白病的治疗策略在很大程度上仍然缺乏，部分原因是基因型到表型关系的复杂性以及缺乏系统模型来从功能和机制上探究疾病相关变异效应。

图1.四种不同的系统（线虫、小鼠卵母细胞、人细胞系和体外重建）的示意图，用于证明基因间抑制因子（Sup II/III）在恢复小管病相关MT缺陷中的功效（摘自

Nature Cell Biology

）

在本研究中，作者采用线虫秀丽隐杆线虫作为基础系统来鉴定致病性α-和β-微管蛋白突变体的遗传抑制因子。通过正向遗传抑制因子筛选，鉴定了196个α-微管蛋白突变体的抑制因子和440个β-微管蛋白突变体的抑制因子，其中大多数是微管蛋白自主性抑制因子。

作者接下来定义了三个机制类别：消除毒性蛋白的功能丧失性抑制因子、阻断突变体掺入和组装的组装缺陷型抑制因子，以及稳定MT动力学和原丝几何结构的组装胜任型抑制因子。在蠕虫中鉴定的抑制因子恢复了人类细胞中的MT完整性并挽救了小鼠模型中的减数分裂停滞。

总之，本研究提出了一个可扩展的流程来阐明微管蛋白病中的代偿机制，为微管蛋白变异重新分类和显性负性疾病中的治疗干预提供了概念和技术蓝图。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02066-9