Adv Sci：中国药科大学张文丽等通过病理信息驱动重设rHDL，自适防护破解脓毒仿生失活

仿生治疗制剂已成为用于难治性疾病治疗极具潜力的药物递送载体。这类体系通过复刻或利用体内天然结构，有望继承天然对应物优良的生物相容性、靶向能力与生物学功能。但有一个关键问题长期被忽视：这类仿生载体进入病理微环境后，其仿生功能能否维持？

该问题直接决定仿生医学未来的临床转化前景。实际上，病理微环境富含活性氧（ROS）、炎症介质与竞争性生物分子。上述物质会重塑仿生载体结构，造成靶向精准度下降、清除速率加快，甚至让原本有益的特性产生毒副作用。

本文将这种病理引发的载体状态改变定义为功能失活：即受病理微环境干扰，仿生载体无法实现预设生物学功能。本研究借鉴药物研发领域质量源于设计（QbD）理念，提出不应仅依靠终点检测判定仿生载体性能，而需结合病理特征提前开展设计与筛选，并在疾病相关模型中持续验证。

高密度脂蛋白（HDL）是极具参考价值的典型范例。HDL是一种多功能血浆复合物，主要由载脂蛋白A-I（apoA-I）、磷脂及调控因子构成。除经典胆固醇转运功能外，HDL还可作为内源性免疫调节分子，干预脓毒症等炎症性疾病病理进程。

HDL能够结合脂多糖（LPS），并通过apoA-I与B类1型清道夫受体（SR-B1）相关通路促进LPS解毒，进而缓解全身性炎症。基于此，以临床候选制剂CER-001为代表的重构高密度脂蛋白（rHDL）已在脓毒症IIa期临床试验中展现应用潜力。

此外，依托SR-B1介导的选择性摄取这一可直接将脂质递送至胞质的天然通路，加之rHDL自身具备免疫调节、巨噬细胞靶向特性，rHDL也被开发为适用于炎症疾病的多功能仿生纳米递送平台。

尽管应用前景广阔，但临床研究表明rHDL难以抵御病理微环境带来的结构重塑，天然高密度脂蛋白（nHDL）在炎症应激下本身就会发生功能失活。事实上，rHDL缺失nHDL所含的对氧磷酶-1、脂多糖转运蛋白等内源性保护调控因子，更易遭受氧化损伤、丧失中和LPS的能力。

同时，急性炎症期间血清淀粉样蛋白A（SAA）表达量可升高100倍以上，极易取代apoA-I成为rHDL中的主要载脂蛋白，大幅削弱其免疫调节效果、靶向精准度与体内循环时长。

图形摘要（摘自

Advanced Science

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为解决上述难题，本文提出“抗功能失活”设计理念：仿生载体不能仅在生理稳态下模拟天然结构，还需在病理环境中维持并恢复自身功能。本课题组前期研究发现，单纯保留内源性对氧磷酶-1或引入小分子抗氧化剂，仅能实现有限免疫活性，保护效果持续时间短。

据此我们推断，克服载体功能失活需要一套更全面的策略：除载体自身防护外，还需干预病理微环境以阻断持续损伤；同时充分利用HDL天然转运通路实现更强生物活性；重要的是，与QbD理念一致，该策略从研发初期就需依托疾病相关病理模型完成设计与筛选，提升体外实验与体内药效的相关性。

研究借助转录组分析、LPS诱导全身炎症模型、感染诱导盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型，验证该抗功能失活特性能否在内毒素诱发炎症与混合菌脓毒症两种病理场景下转化为实际治疗效果。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77714