Cell子刊：同酶异细胞，徐州医科大学孙莹等发现cPGES分头驱动脂肪肝与脂肪性肝炎

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）现已成为最为高发的慢性肝脏疾病；其病程可由代谢功能障碍相关脂肪变性（MASL）逐步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化，最终进展为肝细胞癌。

尽管该疾病的全球疾病负担持续攀升，且与肥胖、2型糖尿病及心血管合并症密切相关，但有效的治疗手段仍然十分有限。目前主要干预手段为生活方式调整，但患者长期依从性较差，这凸显了研发靶向疾病特异性机制的药物治疗方案的迫切需求。因此，开发新型治疗靶点与药物具有重要现实意义。

单细胞组学解析了MASLD的细胞层面复杂特征，阐明肝细胞、巨噬细胞、肝星状细胞（HSCs）以及内皮细胞在疾病不同阶段发挥的差异化作用，革新了人们对MASLD的认知。但不同细胞类型在MASLD进展中发挥的阶段特异性作用仍尚不明确。

MASLD发病过程涉及多种细胞参与，其中肝细胞与巨噬细胞占据核心地位，但二者功能各不相同。肝细胞发生脂质蓄积后，会在脂毒性与线粒体功能异常的作用下启动脂肪变性，并释放损伤相关分子模式，激活肝脏巨噬细胞。肝细胞‑巨噬细胞交互作用形成恶性循环：遭受脂毒性损伤的肝细胞持续维持巨噬细胞的炎症活化状态，而活化的巨噬细胞又进一步加重肝细胞损伤。

这种细胞间相互作用提示，需要精准治疗手段，靶向肝细胞特异性代谢通路或者调控巨噬细胞极化，从而在不同病理阶段阻断疾病进展。但调控上述不同生物学过程的分子，尤其是能够衔接代谢通路与炎症通路的调控分子，目前研究尚不充分。

胞质前列腺素E合成酶（cPGES）是参与PGE2合成的关键酶，近年来受到越来越多的关注。已有初步研究提示PGE2信号可调控肝脏脂滴动态变化以及巨噬细胞极化；但cPGES是否参与调控MASLD，以及该过程是否依赖PGE2合成仍不清楚。

值得关注的是，近期有研究发现cPGES能够与糖皮质激素受体（GR）发生相互作用，而GR参与炎症与代谢通路调控。糖皮质激素（GCs）激活的GR可发挥抑制炎症的作用；但长期使用GCs会诱发胰岛素抵抗、骨质疏松、免疫抑制等严重不良反应。仍需进一步研究阐明cPGES对MASLD进展产生的影响及其相关分子机制。

图形摘要（摘自

Cell Reports

）

本研究证实，肝细胞特异性cPGES可激活胆固醇代谢通路、促进脂质生成，进而诱发单纯性脂肪变性；而巨噬细胞特异性cPGES可促进M1巨噬细胞极化、抑制M2巨噬细胞极化，增加促炎、促纤维化细胞因子释放，进而加重MASH。

本研究结果揭示cPGES存在细胞类型特异性的双重功能：cPGES分别在肝细胞与巨噬细胞中发挥的分区化功能，决定疾病从轻度脂肪变性逐步进展至晚期炎症与纤维化。

结合蛋白质组测序与功能学实验，本研究证实cPGES是介导肝细胞‑巨噬细胞交互作用的核心调控分子，维持MASLD病理损伤状态。上述研究结果不仅阐明MASLD早期与晚期的机制差异，同时证明cPGES是GR的重要调控分子，也是分阶段治疗的极具前景的靶点。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117901